Estrategias de combinación de inmunoterapia preoperatoria en cáncer de mama (ECLIPSE)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio
2. Mujer ≥ 18 años de edad
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 21
4. Cáncer de mama primario operable confirmado histológicamente
5. Tumor de mama palpable de cualquier tamaño, o tumor con un tamaño de ultrasonido / resonancia magnética de ≥ 1 cm o mamografía
6. Tumores ER+ definidos como tumores con ≥1 % de células tumorales positivas para ER en la tinción IHC o una puntuación IHC (Allred) de ≥ 3
7. Tumores HER2 negativos definidos como de intensidad 0, 1+ o 2+ en IHC y sin evidencia de amplificación del gen HER2 en ISH.
8. Pacientes con: (a) Cáncer de mama luminal B definido como: Ki67 elevado definido como ≥20% y/o grado histológico 3 y/o Luminal B según el ensayo PAM50 o (b) Cáncer de mama no luminal B
9. Función hematológica y de órganos diana adecuada en los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio
10. Los pacientes en edad fértil son elegibles siempre que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días del Día 1 Ciclo 1 del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis. Los pacientes deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como aquellos métodos con una tasa de falla de < 1 % por año, (DIU, anticonceptivo oral, implante subdérmico y doble barrera (preservativo con esponja anticonceptiva o pesario anticonceptivo) comenzando 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del producto en investigación.
11. Capacidad para cumplir con el protocolo.
12. Muestras representativas de tumores de mama fijadas en formalina e incrustadas en parafina (FFPE) con un informe patológico asociado que se determina que están disponibles y son suficientes para pruebas centrales O tumor accesible para biopsia.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de mama inflamatorio
2. Uso concurrente de TRH (las usuarias de TRH deben suspender la TRH un mínimo de 28 días antes de que se tome la biopsia diagnóstica de referencia).
3. Tratamiento sistémico o local previo para el nuevo cáncer de mama primario actualmente en investigación (incluyendo cirugía, radioterapia, tratamientos citotóxicos y endocrinos); Se permite el tratamiento previo por cáncer de mama u otras neoplasias siempre que se haya completado ≥1 año antes del Día 1 del Ciclo 1.
4. Tratamiento sistémico previo para otras neoplasias en el año anterior a la aleatorización.
5. Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
6. Tratamiento previo con agonistas de CD137, inhibidores de AKT, anti-CTLA-4, anti-muerte programada-1 (PD-1) o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías.
7. Los pacientes no deben haber recibido esteroides orales o intravenosos durante los 14 días anteriores al ingreso al estudio; el uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. fludrocortisona) está permitido.
8. Recibieron antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles).
9. Administración de una vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
10. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL] -2) dentro de los 28 días o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
11. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de terapia de reemplazo de tiroides pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el monitor médico.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (que incluye neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección (antecedentes de neumonitis por radiación en el (fibrosis) está permitido).
13. Historial de infección por VIH
14. Infección por hepatitis activa conocida (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
15. Tuberculosis activa
16. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
17. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en la opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
19. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo de estudio.
20. Tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica en los 28 días anteriores a la aleatorización.
21. Pacientes mujeres embarazadas y lactantes.
22. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico.
23. Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o escamoso tratado adecuadamente). cáncer de piel de células, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
24. Infecciones graves dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
25. Enfermedad cardiovascular significativa, como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática Enfermedad cardíaca de la Asociación del Corazón de Nueva York (clase II o mayor con FEVI <50 % según ECHO o MUGA), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción, arritmia cardíaca grave que requiere medicación o anomalías graves de la conducción, arritmias inestables, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable) o antecedentes de angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses.
26. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no controlada. Los pacientes con diabetes tipo 1 controlados con un régimen estable de insulina son elegibles.
27. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

Criterios de exclusión para el brazo de atezolizumab + cobimetinib

1. Incapacidad para tragar medicamentos o condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
2. Antecedentes o síntomas de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular.
3. Los pacientes serán excluidos del estudio si actualmente se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de toxicidad ocular: (a) Antecedentes de retinopatía serosa o en curso; (b) Historia de oclusión de la vena retiniana (OVR)

Criterios de exclusión para el brazo de atezolizumab + ipatasertib

1. Incapacidad para tragar medicamentos o condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
2. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa
3. Antecedentes o enfermedad intestinal inflamatoria activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).
4. Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión para el brazo de atezolizumab + cobimetinib + bevacizumab

1. Incapacidad para tragar medicamentos o condición de malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
2. Antecedentes o síntomas conocidos de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular.
3. Los pacientes serán excluidos del estudio si se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de toxicidad ocular: (a) Antecedentes o retinopatía serosa en curso; (b) Historia de oclusión de la vena retiniana (OVR)
4. Hipertensión no controlada definida por presión sistólica > 150 mmHg y/o presión diastólica > 110 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial son elegibles si el inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión arterial para cumplir con los criterios de ingreso.
5. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
6. Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
7. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
8. Antecedentes de hemoptisis (≥ 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) u otra hemorragia grave o riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.) en el mes anterior a la aleatorización.
9. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor (o cuyas heridas quirúrgicas no hayan cicatrizado) en los 28 días anteriores a C1 D1.