抗结核治疗的个性化：治疗反应的药理学决定因素的评估 (PAT)
研究概览
地位
条件
详细说明
一项纵向观察性多中心研究将在诊断为活动性肺结核的患者中进行。
将记录以下变量：
- 人口统计变量：年龄、性别、种族、NAT2、SLCO1B1、ABCB1 和 VDR 的 SNP；
- 临床变量：体重、身高、肾功能测试、肝功能测试、维生素 D（25-OH 维生素 D）水平、白蛋白血症、HIV、HCV 血清学、合并症的存在（例如 糖尿病）、视力测试、存在神经性症状；
- 微生物变量：表型和基因型药物敏感性测试结果、痰结核分枝杆菌 DNA (PCR)、显微镜检查、培养、液体培养中的阳性时间 (TTP)、IGRA 测试（如果进行）、既往治疗史、肺部病变位置、存在肺外位置；
- 治疗变量：治疗开始/结束、治疗中断、剂量 mg/kg、给药途径。
患者将按照国际指南接受标准抗结核药物治疗（RIF 10 mg/kg，INH 5 mg/kg 最大剂量 300 mg，ETB 15-20 mg/kg，PZA 25 mg/kg 最大剂量 2000 mg），每天一次。
为测量血浆浓度，将在给药后 0、2、4 和 6 小时收集四个血样（肝素锂 7 ml 试管）。 该分析将在抗结核治疗开始后第 7 天和第 14 天进行。
对于药物遗传学分析，将在基线收集血样（EDTA 4 ml 试管）。
将在基线、第 7 天和第 14 天收集痰液样本用于分枝杆菌培养。
将在基线、第 7 天和第 14 天进行医疗访问和血液样本（用于 LFT），以研究神经和肝毒性。
药代动力学 采集样本后离心（3000 rev min-1，在 4°C 下 10 分钟），血浆将在 - 20°C 下分成 2 份（体积为 1 mL）冷冻，然后送到实验室都灵大学 Amedeo di Savoia 医院的药物动力学和药物遗传学，ASLTO2，意大利都灵。
所有四种药物的血浆浓度将使用液相色谱与串联质谱联用（尽管样品量小但灵敏度高）进行测量。 收集的浓度-时间数据将通过非房室方法进行评估，以表征稳态下的药代动力学特性。 AUC、最大 (Cmax) 和最小 (Cmin) 药物水平和血浆消除半衰期将用于评估这些药物的酶促诱导特性。 使用 QIamp DNA 迷你试剂盒（Quiagen，Valencia，CA）从全血中提取药物基因组学 (PG) DNA。 纯化和洗脱的 DNA 将直接用于实时 PCR（BIORAD，米兰，意大利）反应。 将使用 TaqMan 测定法（Applied Biosystems，Foster City，CA）进行等位基因区分分析。
分析的 SNP 将是：
ABCB1 3435C>T (rs1045642)，OATP1B1 521T>C (rs4149056) e OATP1B1 85-7793T>C (rs4149032)，PXR 63396C>T (rs2472677)，BsmI G>A (rs1544410)。
和 NAT2 G>A (rs1799930)。 干血斑 (DBS) 和干血浆斑 (DPS) 我们的实验室将开发和验证 DPS 血浆浓度测定方法。 在该研究中，用于评估 DPS 的血液样本将仅从我们研究所的受试者中获得。 离心后（3000 rev min-1，在 4°C 下 10 分钟），将 100 μl 血浆点样到每个玻璃过滤器上（购自意大利 Laboratori Biomicron srl）并用于药代动力学 (PK) 分析。 剩余的血浆将用作分析中的对照。
对于药物遗传学 (PG) 分析，将从所有受试者获取静脉血样，并将全血（每个点 50 μl）点样在 DBS Whatman 903 蛋白质保护卡（VWR International，米兰，意大利）上。
将DBS装入装有干燥剂的铝箔袋（Foil Bag and Desiccant Packs，购自意大利Laboratori Biomicron srl），然后室温保存。 最多 30 天后，样品将被送到意大利都灵 ASLTO2 的都灵大学 Amedeo di Savoia 医院的药物动力学和药物遗传学实验室。 它们将储存在 - 20°C 下，直到进行分析（收集后 3 个月内）。
阳性时间 在基线、第 7 天和第 14 天，痰培养呈阳性的时间将使用集成在 BACTEC MGIT 系统（分枝杆菌生长指示管）960 中的软件 BD Epicenter 进行计算。 默认时间为 42 天。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
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Torino、意大利、10149
- 招聘中
- Ospedale Amedeo di Savoia
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接触：
- Ilaria Motta, MD
- 电话号码：+390114393956
- 邮箱：ilaria.motta@unito.it
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接触：
- Andrea Calcagno, MD
- 电话号码：+390114393856
- 邮箱：andrea.calcagno@unito.it
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
从其他初级保健中心转诊的诊断为肺结核的患者 所有诊断为肺 DS（药物敏感）结核的患者都将被纳入。
患者将按照国际指南接受标准抗结核药物治疗（RIF 10 mg/kg，INH 5 mg/kg 最大剂量 300 mg，ETB 15-20 mg/kg，PZA 25 mg/kg 最大剂量 2000 mg），每天一次。
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书
- 年龄 >=18 岁；
- 痰镜检阳性定义为肺结核（等待培养确认）
- 对一线抗结核药物敏感；
- 肝肾功能正常。
排除标准：
- 严重营养不良；
- 艾滋病毒感染
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RHZE的AUC与TTP的相关性
大体时间：治疗开始后 1 周
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研究活动性肺结核患者在基线和治疗第一周之间血浆药物浓度（利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，HRZE）与液体培养阳性时间 (TTP) 变化的相关性。
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治疗开始后 1 周
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RHZE的AUC与TTP的相关性
大体时间：治疗开始后 2 周
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研究活动性肺结核患者在基线和治疗第二周之间血浆药物浓度（利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，HRZE）与液体培养阳性时间 (TTP) 变化的相关性。
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治疗开始后 2 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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RHZE的AUC与毒性的相关性
大体时间：治疗开始后 1 周和 2 周
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研究血浆药物浓度（利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，HRZE）与肝毒性（AST 和/或 ALT 升高）和神经毒性（周围神经病变）的相关性
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治疗开始后 1 周和 2 周
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RHZE的PG与AUC的相关性
大体时间：治疗开始后 1 周和 2 周
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研究 NAT2、SLCO1B1、ABCB1、VDR 的不同等位基因变体对液体培养中 RHZE 毒性和 TTP 的 AUC 的影响
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治疗开始后 1 周和 2 周
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使用 DPS 评估血浆药物浓度测量结果的一致性
大体时间：治疗开始后 1 周和 2 周
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评估与血浆样品相比，使用干血浆斑点测量抗结核药物血浆浓度的一致性
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治疗开始后 1 周和 2 周
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将 RHZE 的 AUC 与抗结核反应相关联
大体时间：治疗结束后6个月
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将开发一个药理学模型，将药代动力学（RHZE 的 AUC）与标准一线抗结核方案的抗结核治疗反应（临床和 TTP）相关联。
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治疗结束后6个月
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将 PG 与抗结核反应相关联
大体时间：治疗结束后6个月
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将开发药理学模型，将 PG 与标准一线抗结核方案的抗结核治疗反应（临床和 TTP）相关联。
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治疗结束后6个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Ilaria Motta, MD、University of Turin, Italy
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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