A tuberkulózis elleni kezelés személyre szabása: a kezelésre adott válasz farmakológiai meghatározóinak értékelése (PAT)
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
Egy longitudinális megfigyeléses, multicentrikus vizsgálatot fog végezni olyan betegeken, akiknél aktív pulmonális tbc-t diagnosztizáltak.
A következő változók kerülnek rögzítésre:
- demográfiai változók: életkor, nem, etnikai hovatartozás, SNP-k a NAT2, SLCO1B1, ABCB1 és VDR esetében;
- klinikai változók: testsúly, magasság, vesefunkciós vizsgálatok, májfunkciós vizsgálatok, D-vitamin (25-OH D-vitamin) szint, albuminémia, HIV, HCV szerológia, társbetegségek jelenléte (pl. diabetes mellitus), látásélesség teszt, neuropátiás tünetek jelenléte;
- mikrobiológiai változók: fenotípusos és genotípusos gyógyszerérzékenységi tesztek eredményei, köpet Mycobacterium tuberculosis DNS (PCR), mikroszkópos vizsgálat, tenyésztés, pozitivitás ideje (TTP) folyadéktenyészetben, IGRA teszt (ha elvégezték), korábbi kezelések története, tüdőelváltozások helye, extrapulmonalis helyek jelenléte;
- terápiás változók: kezelés kezdete/vége, kezelés megszakítása, adag mg/kg, beadási mód.
A betegek a nemzetközi irányelvek szerint standard antituberkuláris gyógyszereket kapnak (RIF 10 mg/kg, INH 5 mg/kg maximális dózis 300 mg, ETB 15-20 mg/kg, PZA 25 mg/kg maximális dózis 2000 mg) rögzített állapotban, naponta egyszer.
A plazmakoncentráció mérésére négy vérmintát (7 ml-es lítium-heparin csövek) vesznek az adagolás után 0, 2, 4 és 6 órával. Ezt az elemzést az anti-TB kezelés megkezdése után 7 és 14 nappal kell elvégezni.
A farmakogenetikai analízishez vérmintát (4 ml-es EDTA-cső) vesznek az alapvonalon.
A köpetmintákat az alapvonalon, 7 és 14 napon belül gyűjtik a mycobacterium tenyésztéshez.
Az ideg- és hepatotoxicitás vizsgálata céljából orvosi viziteket és vérmintákat (LFT-k esetén) végeznek az alapvonalon, 7 és 14 napon belül.
Farmakokinetika Az összegyűjtést követően a mintákat centrifugálják (3000 fordulat/perc 1 4°C-on 10 percig), és a plazmát -20°C-on 2 aliquot részben (1 ml térfogat) lefagyasztják, és a laboratóriumba szállítják. A Torinói Egyetem Amedeo di Savoia Kórházának farmakokinetikája és farmakogenetikája, ASLTO2, Torino, Olaszország.
Mind a négy gyógyszer plazmakoncentrációját folyadékkromatográfiával, tandem tömegspektroszkópiával párosítva mérjük (amely kis mintatérfogat ellenére nagy érzékenységet tesz lehetővé). Az összegyűjtött koncentráció-idő adatokat nem kompartmentális megközelítéssel értékelik az egyensúlyi állapot farmakokinetikai tulajdonságainak jellemzésére. Az AUC, a maximális (Cmax) és minimális (Cmin) gyógyszerszintek, valamint a plazma eliminációs felezési ideje ezen gyógyszerek enzimatikus indukciós tulajdonságainak értékelésére szolgál. A farmakogenomikai (PG) DNS-t a teljes vérből QIamp DNA Mini Kit (Quiagen, Valencia, CA) segítségével vonják ki. A tisztított és eluált DNS-t közvetlenül használjuk a valós idejű PCR (BIORAD, Milano, Italia) reakcióhoz. Az allél diszkriminációs analízist a TaqMan assays (Applied Biosystems, Foster City, CA) segítségével végezzük.
Az elemzett SNP-k a következők lesznek:
ABCB1 3435C>T (rs1045642), OATP1B1 521T>C (rs4149056) és OATP1B1 85-7793T>C (rs4149032), PXR 63396C>T (rs2472677), G40177>As.
és NAT2 G>A (rs1799930). Kiszáradt vérfoltok (DBS-ek) és szárított plazmafoltok (DPS-ek) Laboratóriumunk kidolgozza és validálja a DPS-ek plazmakoncentrációinak meghatározására szolgáló módszert. A vizsgálat során a DPS-ek értékeléséhez szükséges vérmintákat csak intézetünk alanyaitól kapjuk. Centrifugálás után (3000 fordulat/perc 1 4°C-on 10 percig) 100 μl plazmát mérünk minden egyes üvegszűrőre (a Laboratori Biomicron srl-től, Olaszország) és farmakokinetikai (PK) elemzéshez használjuk fel. A maradék plazmát kontrollként használjuk fel az elemzésben.
A farmakogenetikai (PG) elemzéshez vénás vérmintákat vesznek minden alanytól, és a teljes vért (50 μl per folt) a DBS Whatman 903 fehérjemegtakarító kártyákon (VWR International, Milánó, Olaszország) észlelik.
A DBS-t egy szárítóanyagot tartalmazó fóliatasakba helyezik (Foil Bag and Desiccant Packs, a Laboratori Biomicron srl, Olaszország), majd szobahőmérsékleten tárolják. Legfeljebb 30 nap elteltével a mintákat a Torino Egyetem Amedeo di Savoia Kórházának Farmakokinetikai és Farmakogenetikai Laboratóriumába szállítják, ASLTO2, Torino, Olaszország. -20°C-on tárolják az elemzés elvégzéséig (a begyűjtéstől számított 3 hónapon belül).
A pozitivitásig eltelt idő A köpettenyészetek pozitivitásáig eltelt időt az alapvonalon, 7 és 14 napon belül a BACTEC MGIT System (Mycobacteria Growth Indication Tube) 960 rendszerbe integrált BD Epicenter szoftverrel számítják ki. Az alapértelmezett idő 42 nap.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Torino, Olaszország, 10149
- Toborzás
- Ospedale Amedeo di Savoia
-
Kapcsolatba lépni:
- Ilaria Motta, MD
- Telefonszám: +390114393956
- E-mail: ilaria.motta@unito.it
-
Kapcsolatba lépni:
- Andrea Calcagno, MD
- Telefonszám: +390114393856
- E-mail: andrea.calcagno@unito.it
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Más elsődleges egészségügyi központból beutalt tüdő-tbc-vel diagnosztizált betegek Minden olyan beteget bevonnak, akiknél pulmonalis DS (gyógyszerérzékeny) tbc diagnosztizáltak.
A betegek a nemzetközi irányelvek szerint standard antituberkuláris gyógyszereket kapnak (RIF 10 mg/kg, INH 5 mg/kg maximális dózis 300 mg, ETB 15-20 mg/kg, PZA 25 mg/kg maximális dózis 2000 mg) rögzített állapotban, naponta egyszer.
Leírás
Bevételi kritériumok:
- aláírt tájékozott beleegyezés
- életkor >=18 év;
- pozitív köpetmikroszkóppal definiált tüdőtuberkulózis (a tenyésztés megerősítésére vár)
- érzékenység az első vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerekre;
- normál máj- és vesefunkció.
Kizárási kritériumok:
- súlyos alultápláltság;
- HIV fertőzés
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Megfigyelési modellek: Kohorsz
- Időperspektívák: Leendő
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Korreláció az RHZE AUC és a TTP között
Időkeret: 1 héttel a kezelés kezdetétől számítva
|
Vizsgálja meg a plazma gyógyszerkoncentrációinak (rifampicin, izoniazid, etambutol és pirazinamid, HRZE) korrelációját a pozitivitáshoz szükséges idő (TTP) változásával folyékony tenyészetben aktív tüdőtbc-ben szenvedő betegeknél az alapvonal és a kezelés első hete között.
|
1 héttel a kezelés kezdetétől számítva
|
|
Korreláció az RHZE AUC és a TTP között
Időkeret: 2 héttel a kezelés kezdetétől számítva
|
Vizsgálja meg a plazma gyógyszerkoncentrációinak (rifampicin, izoniazid, etambutol és pirazinamid, HRZE) korrelációját a pozitivitás idejében (TTP) folyékony tenyészetben aktív tüdőtbc-ben szenvedő betegeknél az alapvonal és a kezelés második hete között.
|
2 héttel a kezelés kezdetétől számítva
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az RHZE AUC és a toxicitás közötti összefüggés
Időkeret: 1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
Vizsgálja meg a plazma gyógyszerkoncentrációinak (rifampicin, izoniazid, etambutol és pirazinamid, HRZE) összefüggését a hepatotoxicitással (az AST és/vagy az ALT növekedése) és a neurotoxicitással (perifériás neuropátia)
|
1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
|
Korreláció a PG és az RHZE AUC között
Időkeret: 1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
Vizsgálja meg a NAT2, SLCO1B1, ABCB1, VDR különböző allélváltozatainak hatását az RHZE toxicitás és a TTP AUC-jára folyadéktenyészetben
|
1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
|
Értékelje az eredmények konzisztenciáját a DPS segítségével a plazma gyógyszerkoncentrációjának mérésére
Időkeret: 1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
Mérje fel a szárított plazmafoltok használatának konzisztenciáját a tuberkulózis elleni gyógyszerek plazmakoncentrációinak mérésére a plazmamintákkal összehasonlítva
|
1 hét és 2 hét a kezelés kezdetétől számítva
|
|
Korrelálja az RHZE AUC-ját az antiTB-válaszsal
Időkeret: 6 hónappal a kezelés befejezése után
|
Farmakometriai modellt fejlesztenek ki, amely a farmakokinetikát (az RHZE AUC-jét) a standard, első vonalbeli tuberkulózisellenes kezelési rend anti-TB kezelési válaszával (klinikai és TTP) korrelálja.
|
6 hónappal a kezelés befejezése után
|
|
Korrelálja a PG-t az antiTB-válaszsal
Időkeret: 6 hónappal a kezelés befejezése után
|
Farmakometriai modellt fognak kidolgozni a PG és a standard első vonalbeli anti-TB kezelési válasz (klinikai és TTP) összefüggésére.
|
6 hónappal a kezelés befejezése után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Ilaria Motta, MD, University of Turin, Italy
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Várható)
A tanulmány befejezése (Várható)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- PAT_Study
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .