AG-270 在具有 MTAP 缺失的晚期实体瘤或淋巴瘤参与者中的研究

纳入标准：

AG-270 单一疗法

1. 年满 18 岁；
2. 经组织学证实诊断为晚期实体瘤或淋巴瘤，尽管之前至少接受过一次治疗，但该肿瘤仍在进展，并且无法获得额外的有效标准治疗。 对于这项研究，有效的标准疗法被定义为已被证明具有治愈性和/或延长生存期的疗法。 此外，被认为不适合标准疗法或拒绝标准疗法的参与者有资格参加本研究；在这种情况下，需要记录省略或拒绝标准治疗的原因；
3. 有证据表明参与者的肿瘤组织中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A (CDKN2A) 和/或 MTAP 纯合丢失；
4. 患有可以通过临床评估改善或进展的疾病。 在研究组的剂量扩展阶段，参与者必须患有可测量的疾病，如实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版实体瘤标准（Eisenhauer 等人，2009 年）或 Lugano 标准所定义淋巴瘤（Cheson 等人，2014 年）；
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) ≤2；
6. 血红蛋白≥9.0 克每分升 (g/dL) 且未输红细胞≥1 个月；
7. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 × 10^9/升 (L)；
8. 血小板计数≥75×10^9/L；
9. 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；
10. 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤3.0 × ULN。 （注：对天冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶[ALP]没有具体要求）；
11. 血清肌酐≤1.5×ULN；
12. 从大手术和先前化学疗法和放射疗法的急性毒性作用中完全康复。 允许先前治疗的残余慢性毒性≤2级（例如，周围神经病变、残余脱发）；
13. 绝经前或绝经时间少于 2 年且未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞的女性参与者必须在筛查期间进行阴性血清妊娠试验，并且必须重新进行血清或尿液妊娠试验在开始 AG-270 前不超过 72 小时确认为阴性。 具有生殖潜力的女性以及具有生殖潜力女性伴侣的生育男性必须同意自给予知情同意之时起放弃性交或使用 2 种有效的避孕方式（包括至少 1 种屏障形式），在研究，并在最后一剂 AG-270 后持续 6 个月（女性）和 3 个月（男性）。 有效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、双重屏障方法（例如，合成避孕套、隔膜或带有杀精泡沫、乳膏或凝胶的宫颈帽）或男性伴侣绝育；
14. 能够理解并已提供书面知情同意书。 如果站点和/或站点的机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 接受并批准，合法授权代表可以代表无法提供知情同意的参与者表示同意。

AG-270 与多西紫杉醇联用

1. A。年满 18 岁；
2. A。经组织学确诊为非小细胞肺癌 (NSCLC)，且在转移性（第 4 期）疾病中接受过不超过 2 线的细胞毒性化疗。 如果 3 条线之一是维持治疗，则允许针对转移性疾病进行 3 条先前的细胞毒性化疗线。 多西紫杉醇适用的除 NSCLC 以外的实体瘤参与者有资格参加剂量递增组，但他们在转移性疾病的情况下也必须接受过不超过 2 线的细胞毒性化疗；对于患有 NSCLC 的参与者和患有其他恶性肿瘤的参与者，允许预先使用紫杉烷类药物进行治疗，但不允许预先使用多西紫杉醇进行治疗。 对于患有非小细胞肺癌或其他恶性肿瘤的参与者可能接受的非细胞毒性疗法的数量没有限制；
3. A。有证据表明参与者的肿瘤组织中存在 CDKN2A 和/或 MTAP 纯合缺失。 在组合的剂量扩展阶段，参与者必须具有纯合子 MTAP 缺失；
4. A。患有可以通过临床评估改善或进展的疾病。 在该研究组的剂量扩展阶段，参与者必须患有可测量的疾病，如 RECIST 1.1 版实体瘤标准所定义（Eisenhauer 等人，2009 年）；
5. A。 ECOG PS≤1；
6. A。血红蛋白≥9.0 g/dL 且未输红细胞≥1 个月；
7. A。具有 ANC ≥1.5 × 10^9/L；
8. A。血小板计数≥100×10^9/L；
9. A。血清总胆红素≤1.5×ULN；
10. A。 ALT ≤3.0 × ULN。 如果 ALP >2.5 × ULN 并且 ALP 的增加不能归因于骨转移或其他骨病，则参与者的 ALT 和 AST 值必须均 <1.0 × ULN；此要求符合 Taxotere® 的现行标签；
11. A。血清肌酐≤1.5×ULN；
12. A。满足安全和正确使用多西紫杉醇所需的任何标准；
13. A。从大手术和先前化学疗法和放射疗法的急性毒性作用中完全康复。 允许先前治疗的残余慢性毒性≤2级（例如，周围神经病变、残余脱发）；
14. A。绝经前或绝经时间少于 2 年且未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞的女性参与者必须在筛选期间进行阴性血清妊娠试验，并且必须重新进行血清或尿液妊娠试验在开始 AG-270 前不超过 72 小时确认为阴性。 具有生殖潜力的女性以及具有生殖潜力女性伴侣的生育男性必须同意自给予知情同意之时起放弃性交或使用 2 种有效的避孕方式（包括至少 1 种屏障形式），在研究，并在最后一剂 AG-270 后持续 6 个月（女性）和 3 个月（男性）。 有效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、双重屏障方法（例如，合成避孕套、隔膜或带有杀精泡沫、乳膏或凝胶的宫颈帽）或男性伴侣绝育；
15. A。能够理解并已提供书面知情同意书。 如果站点和/或站点的 IRB/IEC 接受并批准，则合法授权代表可以代表无法提供知情同意的参与者表示同意。

AG-270 联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨

1. b.年满 18 岁；
2. b.患有以 CDKN2A 缺失和/或 MTAP 缺失为特征的局部晚期或转移性胰腺导管腺癌；
3. b.有证据表明参与者的肿瘤组织中存在 CDKN2A 和/或 MTAP 纯合缺失。 在组合的剂量扩展阶段，参与者必须具有纯合子 MTAP 缺失；
4. b.曾接受过不超过 1 次针对晚期或转移性疾病的细胞毒性化疗。 如果此类辅助治疗的最终剂量在 AG-270、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨首剂给药前至少 6 个月给予，则参与者可能已在辅助环境中接受过细胞毒性化疗；在辅助环境中使用细胞毒性化学疗法进行的治疗将不计入先前针对晚期或转移性疾病的细胞毒性化学疗法。 参与者可能接受的非细胞毒性疗法的数量没有限制；
5. b. ECOG PS≤1；
6. b.血红蛋白≥9.0 g/dL 且未输红细胞≥1 个月；
7. b.具有 ANC ≥1.5 × 10^9/L；
8. b.血小板计数≥100×10^9/L；
9. b.血清总胆红素≤1.5×ULN；
10. b. ALT ≤3.0 × ULN。 （注：对AST或ALP没有具体要求）；
11. b.血清肌酐≤1.5×ULN；
12. b.满足安全和正确使用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨所需的任何标准；
13. b.从大手术和先前化学疗法和放射疗法的急性毒性作用中完全康复。 允许先前治疗的残余慢性毒性≤2级（例如，周围神经病变、残余脱发）；
14. b.绝经前或绝经时间少于 2 年且未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞的女性参与者必须在筛选期间进行阴性血清妊娠试验，并且必须重新进行血清或尿液妊娠试验在开始 AG-270 前不超过 72 小时确认为阴性。 具有生殖潜力的女性以及具有生殖潜力女性伴侣的生育男性必须同意自给予知情同意之时起放弃性交或使用 2 种有效的避孕方式（包括至少 1 种屏障形式），在研究，并在最后一剂 AG-270 后持续 6 个月（女性）和 3 个月（男性）。 有效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、双重屏障方法（例如，合成避孕套、隔膜或带有杀精泡沫、乳膏或凝胶的宫颈帽）或男性伴侣绝育；
15. b.能够理解并已提供书面知情同意书。 如果站点和/或站点的 IRB/IEC 接受并批准，则合法授权代表可以代表无法提供知情同意的参与者表示同意。

排除标准（所有治疗组）：

1. 患有原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤（例如，多形性胶质母细胞瘤 [GBM]）；
2. 有症状的中枢神经系统转移和/或需要皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。 但是，已经完成 CNS 转移治疗（放射治疗）并且不需要继续使用皮质类固醇或抗惊厥药治疗的参与者可以参加本研究；
3. 有吉尔伯特综合征病史；
4. 患有退行性视网膜疾病。 需要参与者排除的视网膜疾病包括：青光眼（窄角型青光眼除外）、遗传性视网膜疾病，如色素性视网膜炎；视网膜动脉闭塞性疾病；以及伴有晚期瘢痕形成的视网膜疾病，包括年龄相关性黄斑变性和伴有地图样萎缩的近视变性；
5. 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变 AG-270 的吸收，包括美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 级别的任何未解决的恶心、呕吐或腹泻 > 1;

6. 在研究治疗开始前 6 个月内患有严重的活动性心脏病，包括以下任何一项：

   1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
   2. 急性心肌梗塞或心绞痛；
   3. 中风;
   4. 不受控制的心律失常（不排除有心率控制的心房颤动的参与者）。
7. 使用 Fridericia 方法 (QTcF) 的心率校正 QT 间期 >470 毫秒 (msec)；
8. 患有可能影响参与研究的任何其他并发严重和/或不受控制的伴随医疗状况（例如，具有临床意义的肺部疾病、具有临床意义的神经系统疾病、活动性或不受控制的感染）；
9. 在首次服用 AG-270 前不到 2 周接受过全身抗癌治疗或放疗。 患有去势抵抗性前列腺癌的参与者在参与本研究时可以继续使用黄体生成素释放激素 (LHRH) 激动剂进行治疗。 无论潜在的恶性肿瘤如何，也允许继续使用双膦酸盐或狄诺塞麦进行支持治疗；
10. 在 AG-270 首次给药前不到 6 周接受过放射免疫治疗（例如，131I-tositumomab、90Y-ibritumomab tiuxetan）；
11. 在第一剂 AG-270 前不到 4 周接受过治疗性抗体治疗。 在与医学监测员讨论后，患有快速进展或侵袭性淋巴瘤亚型的参与者在最后一次使用治疗性抗体治疗和首次服用 AG-270 之间至少间隔 2 周；
12. 在第一剂 AG-270 前不到 2 周接受过研究性小分子治疗。 此外，第一剂 AG-270 不应在大于或等于研究用小分子的 5 个半衰期过去之前发生；
13. 需要继续使用已知为细胞色素 P450 (CYP)3A 酶的强抑制剂的药物进行治疗。 （允许使用中等或弱 CYP 酶抑制剂治疗。）；
14. 需要继续使用已知是 CYP3A 强诱导剂的药物治疗；
15. 需要继续使用已知为 CYP2C8 强抑制剂的药物治疗；
16. 需要继续使用敏感的 CYP2C9 底物药物治疗，治疗指数窄；
17. 需要继续使用已知具有尖端扭转型室性心动过速风险的药物进行治疗；
18. 怀孕或哺乳；
19. 有任何其他研究者认为可能会干扰参与者给予知情同意或参与研究的能力的医疗或心理状况；
20. 每次服用 AG-270 之前 2 小时和之后 2 小时不能进食或进水以外的任何液体。