Studie van AG-270 bij deelnemers met vergevorderde solide tumoren of lymfoom met MTAP-verlies

Inclusiecriteria:

AG-270 Monotherapie

1. ≥18 jaar oud zijn;
2. Een histologisch bevestigde diagnose hebben van een gevorderde solide tumor of lymfoom die is gevorderd ondanks ten minste één eerdere behandelingslijn en waarvoor geen aanvullende effectieve standaardtherapie beschikbaar is. Voor deze studie wordt effectieve standaardtherapie gedefinieerd als een behandeling waarvan is aangetoond dat deze curatief is en/of de overleving verlengt. Bovendien komen deelnemers die niet in aanmerking komen voor standaardtherapie of die standaardtherapie afwijzen in aanmerking voor dit onderzoek; in dergelijke gevallen is documentatie van de reden voor het weglaten of afwijzen van een standaardtherapie vereist;
3. Bewijs hebben van homozygoot verlies van cycline-afhankelijke kinaseremmer 2A (CDKN2A) en/of MTAP in het tumorweefsel van de deelnemer;
4. Een ziekte hebben die klinisch kan worden beoordeeld op verbetering of progressie. In de dosis-uitbreidingsfase van de onderzoeksarm moeten deelnemers een ziekte hebben die meetbaar is, zoals gedefinieerd door de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) versie 1.1 voor solide tumoren (Eisenhauer et al, 2009) of de Lugano-criteria voor lymfoom (Cheson et al, 2014);
5. Een prestatiestatus (PS) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van ≤2;
6. Een hemoglobinegehalte van ≥ 9,0 gram per deciliter (g/dl) hebben zonder transfusie van rode bloedcellen gedurende ≥ 1 maand;
7. Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/liter (L) hebben;
8. Een aantal bloedplaatjes hebben ≥75 × 10^9/L;
9. Een serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) hebben;
10. Heb een alanine aminotransferase (ALT) ≤3.0 × ULN. (Opmerking: er zijn geen specifieke vereisten voor aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase [ALP]);
11. Heb een serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN;
12. Volledig hersteld zijn van een grote operatie en van de acute toxische effecten van eerdere chemotherapie en radiotherapie. Resterende chronische toxiciteiten van eerdere therapie ≤ graad 2 (bijv. perifere neuropathie, residuele alopecia) zijn toegestaan;
13. Vrouwelijke deelnemers die premenopauzaal zijn of de menopauze korter dan 2 jaar hebben doorgemaakt en die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileiderocclusie hebben ondergaan, moeten tijdens de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben en een serum- of urinezwangerschapstest moet opnieuw worden gedaan. bevestigd als negatief niet meer dan 72 uur voor het starten van AG-270. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals vruchtbare mannen met partners die vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (waaronder ten minste 1 barrièrevorm) vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, gedurende de studie, en gedurende 6 maanden (voor vrouwen) en gedurende 3 maanden (voor mannen) na de laatste dosis AG-270. Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, methoden met dubbele barrière (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel), of sterilisatie van mannelijke partners;
14. In staat om te begrijpen en heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de site en/of de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.

AG-270 in combinatie met docetaxel

1. A. ≥18 jaar oud zijn;
2. A. Een histologisch bevestigde diagnose hebben van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die is behandeld met niet meer dan 2 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie in de setting van gemetastaseerde (stadium 4) ziekte. Drie eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan ​​als een van de drie lijnen een onderhoudsbehandeling was. Deelnemers met andere solide tumoren dan NSCLC waarvoor docetaxel geïndiceerd is, komen in aanmerking voor de dosis-escalatie-arm, maar ze mogen ook niet meer dan 2 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen in de setting van gemetastaseerde ziekte; Voor zowel deelnemers met NSCLC als deelnemers met andere maligniteiten is voorafgaande behandeling met taxanen toegestaan, maar voorafgaande behandeling met docetaxel is niet toegestaan. Er is geen beperking op het aantal niet-cytotoxische therapieën dat een deelnemer met NSCLC of met een andere maligniteit kan hebben gekregen;
3. A. Bewijs hebben van homozygoot verlies van CDKN2A en/of MTAP in het tumorweefsel van de deelnemer. In de dosisuitbreidingsfase van de combinatie moeten deelnemers homozygote MTAP-deletie hebben;
4. A. Een ziekte hebben die klinisch kan worden beoordeeld op verbetering of progressie. In de dosis-uitbreidingsfase van deze onderzoeksarm moeten deelnemers een ziekte hebben die meetbaar is, zoals gedefinieerd door de RECIST versie 1.1-criteria voor solide tumoren (Eisenhauer et al, 2009);
5. A. Een ECOG PS hebben van ≤1;
6. A. Een hemoglobinegehalte van ≥ 9,0 g/dl hebben zonder transfusie van rode bloedcellen gedurende ≥ 1 maand;
7. A. Een ANC ≥1,5 × 10^9/L hebben;
8. A. Een aantal bloedplaatjes hebben ≥100 × 10^9/L;
9. A. Heb een serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN;
10. A. Een ALT ≤3,0 × ULN hebben. Als ALP >2,5 × ULN is en de toename van ALP kan niet worden toegeschreven aan botmetastasen of andere botziekte, dan moet de deelnemer ALAT- en ASAT-waarden hebben die beide <1,0 × ULN zijn; deze eis komt overeen met het huidige label voor Taxotere®;
11. A. Heb een serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN;
12. A. Voldoen aan alle criteria die nodig zijn voor een veilig en correct gebruik van docetaxel;
13. A. Volledig hersteld zijn van een grote operatie en van de acute toxische effecten van eerdere chemotherapie en radiotherapie. Resterende chronische toxiciteiten van eerdere therapie ≤ graad 2 (bijv. perifere neuropathie, residuele alopecia) zijn toegestaan;
14. A. Vrouwelijke deelnemers die premenopauzaal zijn of de menopauze korter dan 2 jaar hebben doorgemaakt en die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileiderocclusie hebben ondergaan, moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan tijdens de screening en een serum- of urinezwangerschapstest moet opnieuw worden uitgevoerd. bevestigd als negatief niet meer dan 72 uur voor het starten van AG-270. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals vruchtbare mannen met partners die vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (waaronder ten minste 1 barrièrevorm) vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, gedurende de studie, en gedurende 6 maanden (voor vrouwen) en gedurende 3 maanden (voor mannen) na de laatste dosis AG-270. Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, methoden met dubbele barrière (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel), of sterilisatie van mannelijke partners;
15. A. In staat om te begrijpen en heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de locatie en/of de IRB/IEC van de locatie.

AG-270 in combinatie met nab-Paclitaxel en Gemcitabine

1. B. ≥18 jaar oud zijn;
2. B. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas hebben, gekenmerkt door CDKN2A-deletie en/of MTAP-deletie;
3. B. Bewijs hebben van homozygoot verlies van CDKN2A en/of MTAP in het tumorweefsel van de deelnemer. In de dosisuitbreidingsfase van de combinatie moeten deelnemers homozygote MTAP-deletie hebben;
4. B. Niet meer dan 1 vorige regel cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Deelnemers kunnen zijn behandeld met cytotoxische chemotherapie in de adjuvante setting als de laatste dosis van een dergelijke adjuvante behandeling ten minste 6 maanden vóór toediening van de eerste doses AG-270, nab-paclitaxel en gemcitabine werd gegeven; behandeling met cytotoxische chemotherapie in de adjuvante setting wordt niet meegeteld in de lijnen van eerdere cytotoxische chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Er is geen beperking op het aantal niet-cytotoxische therapieën dat een deelnemer kan hebben gekregen;
5. B. Een ECOG PS hebben van ≤1;
6. B. Een hemoglobinegehalte van ≥ 9,0 g/dl hebben zonder transfusie van rode bloedcellen gedurende ≥ 1 maand;
7. B. Een ANC ≥1,5 × 10^9/L hebben;
8. B. Een aantal bloedplaatjes hebben ≥100 × 10^9/L;
9. B. Heb een serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN;
10. B. Een ALT ≤3,0 × ULN hebben. (Opmerking: er zijn geen specifieke vereisten voor AST of ALP.);
11. B. Heb een serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN;
12. B. Voldoen aan alle criteria die nodig zijn voor een veilig en correct gebruik van nab-paclitaxel en gemcitabine;
13. B. Volledig hersteld zijn van een grote operatie en van de acute toxische effecten van eerdere chemotherapie en radiotherapie. Resterende chronische toxiciteiten van eerdere therapie ≤ graad 2 (bijv. perifere neuropathie, residuele alopecia) zijn toegestaan;
14. B. Vrouwelijke deelnemers die premenopauzaal zijn of de menopauze korter dan 2 jaar hebben doorgemaakt en die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileiderocclusie hebben ondergaan, moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan tijdens de screening en een serum- of urinezwangerschapstest moet opnieuw worden uitgevoerd. bevestigd als negatief niet meer dan 72 uur voor het starten van AG-270. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals vruchtbare mannen met partners die vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (waaronder ten minste 1 barrièrevorm) vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, gedurende de studie, en gedurende 6 maanden (voor vrouwen) en gedurende 3 maanden (voor mannen) na de laatste dosis AG-270. Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, methoden met dubbele barrière (bijv. Synthetische condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend schuim, crème of gel), of sterilisatie van mannelijke partners;
15. B. In staat om te begrijpen en heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de locatie en/of de IRB/IEC van de locatie.

Uitsluitingscriteria (alle behandelingsarmen):

1. Een primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben (bijv. Glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Uitzaaiingen naar het CZS hebben die symptomatisch zijn en/of behandeling met corticosteroïden of anticonvulsieve medicatie vereisen. Echter, deelnemers die de behandeling (bestralingstherapie) voor CZS-metastasen hebben voltooid en geen verdere behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen aan dit onderzoek deelnemen;
3. Een voorgeschiedenis hebben van het syndroom van Gilbert;
4. Een degeneratieve netvliesaandoening hebben. Netvliesaandoeningen waarvoor uitsluiting van een deelnemer nodig is, zijn: glaucoom (met uitzondering van nauwekamerhoekglaucoom), erfelijke netvliesaandoeningen zoals retinitis pigmentosa; retinale arteriële occlusieve ziekte; en netvliesaandoening met vergevorderde littekenvorming, waaronder leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en bijziende degeneratie met geografische atrofie;
5. Een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of een GI-aandoening hebben die de absorptie van AG-270 aanzienlijk kan veranderen, inclusief onopgeloste misselijkheid, braken of diarree van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad > 1;

6. Binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een significante actieve hartaandoening hebben gehad, waaronder een van de volgende:

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
   2. Acuut myocardinfarct of angina pectoris;
   3. Hartinfarct;
   4. Ongecontroleerde hartritmestoornissen (deelnemers met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren worden niet uitgesloten).
7. een op hartslag gecorrigeerd QT-interval hebben met behulp van de Fridericia-methode (QTcF) > 470 milliseconden (msec);
8. Een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoening hebben die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen (bijv. klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie);
9. U hebt minder dan 2 weken voor de eerste dosis AG-270 een systemische antikankerbehandeling of radiotherapie ondergaan. Deelnemers met castratieresistente prostaatkanker kunnen de behandeling met een luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH)-agonist voortzetten tijdens hun deelname aan dit onderzoek. Voortzetting van ondersteunende therapie met bisfosfonaten of denosumab is ook toegestaan, ongeacht de onderliggende maligniteit;
10. Radio-immunotherapie hebben gekregen (bijv. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomabtiuxetan) minder dan 6 weken vóór de eerste dosis AG-270;
11. Minder dan 4 weken voor de eerste dosis AG-270 een behandeling met een therapeutisch antilichaam hebben gekregen. Een periode van minimaal 2 weken tussen de laatste behandeling met een therapeutisch antilichaam en de eerste dosis AG-270 kan worden toegestaan ​​bij deelnemers met snel progressieve of agressieve subtypes van lymfoom na overleg met de medische monitor;
12. Minder dan 2 weken voor de eerste dosis AG-270 een behandeling met een klein molecuul in onderzoek hebben gekregen. Bovendien mag de eerste dosis AG-270 niet plaatsvinden voordat een periode van meer dan of gelijk aan 5 halfwaardetijden van het kleine molecuul in onderzoek is verstreken;
13. Vereist voortdurende behandeling met een medicijn waarvan bekend is dat het een sterke remmer is van cytochroom P450 (CYP) 3A-enzymen. (Behandeling met matige of zwakke CYP-enzymremmers is toegestaan.);
14. Vereist voortdurende behandeling met een medicijn waarvan bekend is dat het een sterke inductor van CYP3A is;
15. Vereist voortdurende behandeling met een medicijn waarvan bekend is dat het een sterke CYP2C8-remmer is;
16. Vereist voortdurende behandeling met een medicijn dat een gevoelig CYP2C9-substraat is met een smalle therapeutische index;
17. Vereist voortdurende behandeling met medicijnen waarvan bekend is dat ze een risico op torsades de pointes met zich meebrengen;
18. zwanger bent of borstvoeding geeft;
19. Een andere medische of psychologische aandoening hebben die volgens de onderzoeker waarschijnlijk het vermogen van de deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek, verstoort;
20. 2 uur voor en 2 uur na elke dosis AG-270 geen voedsel of andere vloeistoffen dan water kunnen innemen.