Étude de l'AG-270 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées ou de lymphome avec perte de MTAP

Critère d'intégration:

AG-270 Monothérapie

1. Avoir ≥ 18 ans ;
2. Avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur solide avancée ou d'un lymphome qui a progressé malgré au moins une ligne de traitement antérieure, et pour lequel un traitement standard supplémentaire efficace n'est pas disponible. Pour cette étude, un traitement standard efficace est défini comme un traitement dont il a été démontré qu'il est curatif et/ou qu'il prolonge la survie. De plus, les participants qui ne sont pas considérés comme candidats au traitement standard ou qui refusent le traitement standard sont éligibles pour cette étude ; dans de tels cas, la documentation de la raison de l'omission ou du refus d'un traitement standard est requise ;
3. Avoir des preuves de perte homozygote d'inhibiteur de kinase dépendant de la cycline 2A (CDKN2A) et/ou de MTAP dans le tissu tumoral du participant ;
4. Avoir une maladie qui peut être évaluée cliniquement pour une amélioration ou une progression. Dans la phase d'expansion de la dose du bras de l'étude, les participants doivent avoir une maladie mesurable, telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 pour les tumeurs solides (Eisenhauer et al, 2009) ou les critères de Lugano pour lymphome (Cheson et al, 2014);
5. Avoir un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ;
6. Avoir une hémoglobine ≥ 9,0 grammes par décilitre (g/dL) sans transfusion de globules rouges pendant ≥ 1 mois ;
7. Avoir un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litre (L) ;
8. Avoir une numération plaquettaire ≥75 × 10^9/L ;
9. Avoir une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
10. Avoir une alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN. (Remarque : il n'y a pas d'exigences spécifiques pour l'aspartate aminotransférase (AST) ou la phosphatase alcaline [ALP]) ;
11. Avoir une créatinine sérique ≤1,5 ​​× LSN ;
12. Être complètement rétabli d'une intervention chirurgicale majeure et des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie antérieures. Les toxicités chroniques résiduelles d'un traitement antérieur ≤ Grade 2 (p. ex., neuropathie périphérique, alopécie résiduelle) sont autorisées ;
13. Les participantes pré-ménopausées ou ménopausées depuis moins de 2 ans et qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire doit être répété. confirmé comme négatif pas plus de 72 heures avant de commencer AG-270. Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser 2 formes efficaces de contraception (dont au moins 1 forme barrière) à compter du consentement éclairé, pendant la étude, et pendant 6 mois (pour les femmes) et pendant 3 mois (pour les hommes) après la dernière dose d'AG-270. Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les méthodes à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin ;
14. Capable de comprendre et a fourni un consentement éclairé écrit. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un participant qui n'est pas en mesure de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) du site.

AG-270 en association avec le docétaxel

1. un. Avoir ≥ 18 ans ;
2. un. Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui a été traité avec pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre d'une maladie métastatique (stade 4). Trois lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour la maladie métastatique sont autorisées si l'une des 3 lignes était un traitement d'entretien. Les participants atteints de tumeurs solides autres que le NSCLC pour lesquels le docétaxel est indiqué sont éligibles pour le bras d'escalade de dose, mais ils ne doivent pas non plus avoir reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre d'une maladie métastatique ; Pour les participants atteints de NSCLC et les participants atteints d'autres tumeurs malignes, un traitement préalable avec des taxanes est autorisé, mais un traitement préalable avec du docétaxel n'est pas autorisé. Il n'y a aucune limite au nombre de thérapies non cytotoxiques qu'un participant atteint d'un CPNPC ou d'une autre tumeur maligne peut avoir reçu ;
3. un. Avoir des preuves de perte homozygote de CDKN2A et/ou de MTAP dans le tissu tumoral du participant. Dans la phase d'expansion de la dose de la combinaison, les participants doivent avoir une délétion MTAP homozygote ;
4. un. Avoir une maladie qui peut être évaluée cliniquement pour une amélioration ou une progression. Dans la phase d'expansion de la dose de ce bras d'étude, les participants doivent avoir une maladie mesurable, telle que définie par les critères RECIST Version 1.1 pour les tumeurs solides (Eisenhauer et al, 2009) ;
5. un. Avoir un ECOG PS ≤1 ;
6. un. Avoir une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion de globules rouges pendant ≥ 1 mois ;
7. un. Avoir un ANC ≥1,5 × 10^9/L ;
8. un. Avoir une numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L ;
9. un. Avoir une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ;
10. un. Avoir un ALT ≤ 3,0 × LSN. Si l'ALP est > 2,5 × LSN et que l'augmentation de l'ALP ne peut pas être attribuée à des métastases osseuses ou à une autre maladie osseuse, le participant doit avoir des valeurs d'ALT et d'AST qui sont toutes deux < 1,0 × LSN ; cette exigence est conforme au label actuel du Taxotere® ;
11. un. Avoir une créatinine sérique ≤1,5 ​​× LSN ;
12. un. Répondre à tous les critères nécessaires à l'utilisation sûre et appropriée du docétaxel ;
13. un. Être complètement rétabli d'une intervention chirurgicale majeure et des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie antérieures. Les toxicités chroniques résiduelles d'un traitement antérieur ≤ Grade 2 (p. ex., neuropathie périphérique, alopécie résiduelle) sont autorisées ;
14. un. Les participantes pré-ménopausées ou ménopausées depuis moins de 2 ans et qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant le dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire doit être re- confirmé comme négatif pas plus de 72 heures avant de commencer AG-270. Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser 2 formes efficaces de contraception (dont au moins 1 forme barrière) à compter du consentement éclairé, pendant la étude, et pendant 6 mois (pour les femmes) et pendant 3 mois (pour les hommes) après la dernière dose d'AG-270. Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les méthodes à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin ;
15. un. Capable de comprendre et a fourni un consentement éclairé écrit. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un participant autrement incapable de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou l'IRB/IEC du site.

AG-270 en association avec le nab-paclitaxel et la gemcitabine

1. b. Avoir ≥ 18 ans ;
2. b. Avoir un adénocarcinome canalaire pancréatique localement avancé ou métastatique caractérisé par une délétion CDKN2A et/ou une délétion MTAP ;
3. b. Avoir des preuves de perte homozygote de CDKN2A et/ou de MTAP dans le tissu tumoral du participant. Dans la phase d'expansion de la dose de la combinaison, les participants doivent avoir une délétion MTAP homozygote ;
4. b. N'ont pas reçu plus d'une ligne précédente de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie avancée ou métastatique. Les participants peuvent avoir été traités par chimiothérapie cytotoxique dans le cadre adjuvant si la dernière dose de ce traitement adjuvant a été administrée au moins 6 mois avant l'administration des premières doses d'AG-270, de nab-paclitaxel et de gemcitabine ; le traitement par chimiothérapie cytotoxique dans le cadre adjuvant ne sera pas compté dans les lignes de chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une maladie avancée ou métastatique. Il n'y a aucune limite au nombre de traitements non cytotoxiques qu'un participant peut avoir reçus ;
5. b. Avoir un ECOG PS ≤1 ;
6. b. Avoir une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion de globules rouges pendant ≥ 1 mois ;
7. b. Avoir un ANC ≥1,5 × 10^9/L ;
8. b. Avoir une numération plaquettaire ≥100 × 10^9/L ;
9. b. Avoir une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ;
10. b. Avoir un ALT ≤ 3,0 × LSN. (Remarque : il n'y a pas d'exigences spécifiques pour l'AST ou l'ALP.) ;
11. b. Avoir une créatinine sérique ≤1,5 ​​× LSN ;
12. b. Répondre à tous les critères nécessaires à l'utilisation sûre et appropriée du nab-paclitaxel et de la gemcitabine ;
13. b. Être complètement rétabli d'une intervention chirurgicale majeure et des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie antérieures. Les toxicités chroniques résiduelles d'un traitement antérieur ≤ Grade 2 (p. ex., neuropathie périphérique, alopécie résiduelle) sont autorisées ;
14. b. Les participantes pré-ménopausées ou ménopausées depuis moins de 2 ans et qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant le dépistage et un test de grossesse sérique ou urinaire doit être re- confirmé comme négatif pas plus de 72 heures avant de commencer AG-270. Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes fertiles dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent s'engager à s'abstenir de rapports sexuels ou à utiliser 2 formes efficaces de contraception (dont au moins 1 forme barrière) à compter du consentement éclairé, pendant la étude, et pendant 6 mois (pour les femmes) et pendant 3 mois (pour les hommes) après la dernière dose d'AG-270. Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les méthodes à double barrière (par exemple, les préservatifs synthétiques, le diaphragme ou la cape cervicale avec mousse, crème ou gel spermicide) ou la stérilisation du partenaire masculin ;
15. b. Capable de comprendre et a fourni un consentement éclairé écrit. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un participant autrement incapable de fournir un consentement éclairé, s'il est acceptable et approuvé par le site et/ou l'IRB/IEC du site.

Critères d'exclusion (tous les bras de traitement) :

1. Avoir une tumeur maligne primaire du système nerveux central (SNC) (par exemple, glioblastome multiforme [GBM]);
2. Avoir des métastases au SNC qui sont symptomatiques et/ou nécessitent un traitement avec des corticostéroïdes ou des médicaments anticonvulsivants. Cependant, les participants qui ont terminé le traitement (radiothérapie) des métastases du SNC et qui n'ont pas besoin d'un traitement continu avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants peuvent être inclus dans cette étude ;
3. Avoir des antécédents de syndrome de Gilbert ;
4. Avoir une maladie dégénérative de la rétine. Les maladies rétiniennes qui nécessitent l'exclusion d'un participant comprennent : le glaucome (à l'exception du glaucome à angle fermé), les maladies rétiniennes héréditaires telles que la rétinite pigmentaire ; maladie occlusive artérielle rétinienne; et maladie rétinienne avec cicatrisation avancée, y compris la dégénérescence maculaire liée à l'âge et la dégénérescence myopique avec atrophie géographique ;
5. Avoir une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption de l'AG-270, y compris les nausées, vomissements ou diarrhées non résolus qui sont de grade CTCAE (National Cancer Institute) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 1;

6. Avoir eu une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine ;
   3. Accident vasculaire cérébral;
   4. Arythmie cardiaque non contrôlée (les participants atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée ne sont pas exclus).
7. Avoir un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia (QTcF)> 470 millisecondes (msec);
8. Avoir toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée concomitante qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par exemple, une maladie pulmonaire cliniquement significative, un trouble neurologique cliniquement significatif, une infection active ou non contrôlée) ;
9. Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie moins de 2 semaines avant la première dose d'AG-270. Les participants atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration peuvent poursuivre le traitement avec un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) tout en participant à cette étude. La poursuite du traitement de soutien par bisphosphonates ou dénosumab est également autorisée, quelle que soit la malignité sous-jacente ;
10. Avoir reçu une radioimmunothérapie (p. ex., 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) moins de 6 semaines avant la première dose d'AG-270 ;
11. Avoir reçu un traitement avec un anticorps thérapeutique moins de 4 semaines avant la première dose d'AG-270. Une période minimale de 2 semaines entre le dernier traitement avec un anticorps thérapeutique et la première dose d'AG-270 peut être autorisée chez les participants présentant des sous-types de lymphome rapidement progressifs ou agressifs après discussion avec le moniteur médical ;
12. Avoir reçu un traitement avec une petite molécule expérimentale moins de 2 semaines avant la première dose d'AG-270. De plus, la première dose d'AG-270 ne doit pas être administrée avant qu'une période supérieure ou égale à 5 demi-vies de la petite molécule expérimentale ne se soit écoulée ;
13. Nécessite un traitement continu avec un médicament connu pour être un puissant inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A. (Le traitement avec des inhibiteurs modérés ou faibles de l'enzyme CYP est autorisé.);
14. Nécessite un traitement continu avec un médicament connu pour être un puissant inducteur du CYP3A ;
15. Nécessite un traitement continu avec un médicament connu pour être un puissant inhibiteur du CYP2C8 ;
16. Nécessite un traitement continu avec un médicament qui est un substrat sensible du CYP2C9 avec un indice thérapeutique étroit ;
17. Nécessite un traitement continu avec des médicaments connus pour présenter un risque de torsades de pointes ;
18. êtes enceinte ou allaitez ;
19. Avoir toute autre condition médicale ou psychologique jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité du participant à donner son consentement éclairé ou à participer à l'étude ;
20. Sont incapables de ne prendre aucun aliment ou liquide autre que de l'eau pendant 2 heures avant et 2 heures après chaque dose d'AG-270.