Studie AG-270 u účastníků s pokročilými solidními nádory nebo lymfomy se ztrátou MTAP

Kritéria pro zařazení:

AG-270 Monoterapie

1. Být ≥18 let;
2. Mít histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého solidního nádoru nebo lymfomu, který progredoval navzdory alespoň jedné předchozí linii léčby a pro který není dostupná další účinná standardní terapie. Pro tuto studii je účinná standardní terapie definována jako léčba, u které bylo prokázáno, že je kurativní a/nebo prodlužuje přežití. Kromě toho jsou pro tuto studii způsobilí účastníci, kteří nejsou považováni za kandidáty na standardní terapii nebo kteří standardní terapii odmítají; v takových případech je vyžadována dokumentace důvodu vynechání nebo odmítnutí standardní terapie;
3. mít důkaz o homozygotní ztrátě inhibitoru cyklin-dependentní kinázy 2A (CDKN2A) a/nebo MTAP v nádorové tkáni účastníka;
4. Mít onemocnění, u kterého lze klinicky vyhodnotit zlepšení nebo progresi. Ve fázi expanze dávky v rameni studie musí mít účastníci onemocnění, které je měřitelné, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 pro solidní nádory (Eisenhauer et al, 2009) nebo luganskými kritérii pro lymfom (Cheson et al, 2014);
5. mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2;
6. mít hemoglobin ≥9,0 gramů na decilitr (g/dl) bez transfuze červených krvinek po dobu ≥1 měsíce;
7. mít absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litr (L);
8. mít počet krevních destiček ≥75 × 10^9/l;
9. mít celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
10. Mít alaninaminotransferázu (ALT) ≤3,0 × ULN. (Poznámka: Neexistují žádné specifické požadavky pro aspartátaminotransferázu (AST) nebo alkalickou fosfatázu [ALP]);
11. mít sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
12. Být plně zotaven po velké operaci az akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie. Reziduální chronické toxicity předchozí terapie ≤ 2. stupně (např. periferní neuropatie, reziduální alopecie) jsou povoleny;
13. Účastnice, které jsou před menopauzou nebo mají menopauzu před méně než 2 roky a které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů, musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru a těhotenský test v séru nebo moči musí být znovu proveden. potvrzeno jako negativní ne více než 72 hodin před zahájením AG-270. Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat 2 účinné formy antikoncepce (včetně alespoň 1 bariérové ​​formy) od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 6 měsíců (pro ženy) a po dobu 3 měsíců (pro muže) po poslední dávce AG-270. Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální perorální antikoncepce, injekční přípravky, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérové ​​metody (např. syntetické kondomy, diafragma nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera;
14. Je schopen porozumět a poskytl písemný informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený webem a/nebo institucionální kontrolní radou (IRB)/nezávislým etickým výborem (IEC) a schváleným webem.

AG-270 v kombinaci s docetaxelem

1. A. Být ≥18 let;
2. A. Mít histologicky potvrzenou diagnózu nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), který byl léčen ne více než 2 předchozími liniemi cytotoxické chemoterapie při metastatickém onemocnění (stadium 4). Tři předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění jsou povoleny, pokud jedna ze 3 linií byla udržovací léčbou. Účastníci se solidními nádory jinými než NSCLC, pro které je indikován docetaxel, jsou způsobilí pro větev s eskalací dávky, ale také nemuseli podstoupit více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie v případě metastatického onemocnění; U účastníků s NSCLC i účastníků s jinými malignitami je předchozí léčba taxany povolena, ale předchozí léčba docetaxelem není povolena. Neexistuje žádné omezení počtu necytotoxických terapií, které mohl účastník s NSCLC nebo s jiným maligním onemocněním podstoupit;
3. A. Mít důkazy o homozygotní ztrátě CDKN2A a/nebo MTAP v nádorové tkáni účastníka. Ve fázi expanze dávky kombinace musí mít účastníci homozygotní deleci MTAP;
4. A. Mít onemocnění, u kterého lze klinicky vyhodnotit zlepšení nebo progresi. Ve fázi expanze dávky v této větvi studie musí mít účastníci onemocnění, které je měřitelné, jak je definováno kritérii RECIST verze 1.1 pro solidní nádory (Eisenhauer et al, 2009);
5. A. mít ECOG PS ≤1;
6. A. mít hemoglobin ≥9,0 g/dl bez transfuze červených krvinek po dobu ≥1 měsíce;
7. A. mít ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. A. mít počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l;
9. A. mít celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN;
10. A. Mít ALT ≤ 3,0 × ULN. Pokud je ALP > 2,5 × ULN a zvýšení ALP nelze připsat kostním metastázám nebo jinému kostnímu onemocnění, pak musí mít účastník hodnoty ALT a AST, které jsou obě < 1,0 × ULN; tento požadavek je v souladu s aktuálním štítkem pro Taxotere®;
11. A. mít sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
12. A. Splňte všechna kritéria nezbytná pro bezpečné a správné používání docetaxelu;
13. A. Být plně zotaven po velké operaci az akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie. Reziduální chronické toxicity předchozí terapie ≤ 2. stupně (např. periferní neuropatie, reziduální alopecie) jsou povoleny;
14. A. Účastnice, které jsou před menopauzou nebo mají menopauzu po dobu kratší než 2 roky a které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů, musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru a těhotenský test v séru nebo moči musí být znovu proveden. potvrzeno jako negativní ne více než 72 hodin před zahájením AG-270. Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat 2 účinné formy antikoncepce (včetně alespoň 1 bariérové ​​formy) od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 6 měsíců (pro ženy) a po dobu 3 měsíců (pro muže) po poslední dávce AG-270. Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální perorální antikoncepce, injekční přípravky, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérové ​​metody (např. syntetické kondomy, diafragma nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera;
15. A. Je schopen porozumět a poskytl písemný informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený stránkou a/nebo IRB/IEC místa.

AG-270 v kombinaci s nab-paclitaxelem a gemcitabinem

1. b. Být ≥18 let;
2. b. Mít lokálně pokročilý nebo metastatický duktální adenokarcinom pankreatu charakterizovaný delecí CDKN2A a/nebo delecí MTAP;
3. b. Mít důkazy o homozygotní ztrátě CDKN2A a/nebo MTAP v nádorové tkáni účastníka. Ve fázi expanze dávky kombinace musí mít účastníci homozygotní deleci MTAP;
4. b. Podstoupili ne více než 1 předchozí řadu cytotoxické chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Účastníci mohli být léčeni cytotoxickou chemoterapií v adjuvantní léčbě, pokud byla konečná dávka takové adjuvantní léčby podána alespoň 6 měsíců před podáním prvních dávek AG-270, nab-paclitaxelu a gemcitabinu; léčba cytotoxickou chemoterapií v adjuvantní léčbě nebude započítána do řádků předchozí cytotoxické chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Neexistuje žádné omezení počtu necytotoxických terapií, které mohl účastník dostat;
5. b. mít ECOG PS ≤1;
6. b. mít hemoglobin ≥9,0 g/dl bez transfuze červených krvinek po dobu ≥1 měsíce;
7. b. mít ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. mít počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l;
9. b. mít celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN;
10. b. Mít ALT ≤ 3,0 × ULN. (Poznámka: Neexistují žádné specifické požadavky pro AST nebo ALP.);
11. b. mít sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
12. b. Splňte všechna kritéria nezbytná pro bezpečné a správné použití nab-paclitaxelu a gemcitabinu;
13. b. Být plně zotaven po velké operaci az akutních toxických účinků předchozí chemoterapie a radioterapie. Reziduální chronické toxicity předchozí terapie ≤ 2. stupně (např. periferní neuropatie, reziduální alopecie) jsou povoleny;
14. b. Účastnice, které jsou před menopauzou nebo mají menopauzu po dobu kratší než 2 roky a které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů, musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru a těhotenský test v séru nebo moči musí být znovu proveden. potvrzeno jako negativní ne více než 72 hodin před zahájením AG-270. Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako plodní muži s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat 2 účinné formy antikoncepce (včetně alespoň 1 bariérové ​​formy) od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 6 měsíců (pro ženy) a po dobu 3 měsíců (pro muže) po poslední dávce AG-270. Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální perorální antikoncepce, injekční přípravky, náplasti, nitroděložní tělíska, dvoubariérové ​​metody (např. syntetické kondomy, diafragma nebo cervikální čepice se spermicidní pěnou, krémem nebo gelem) nebo sterilizace mužského partnera;
15. b. Je schopen porozumět a poskytl písemný informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený stránkou a/nebo IRB/IEC místa.

Kritéria vyloučení (všechna léčebná ramena):

1. Máte primární malignitu centrálního nervového systému (CNS) (např. multiformní glioblastom [GBM]);
2. Mít metastázy do CNS, které jsou symptomatické a/nebo vyžadují léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivní medikací. Do této studie však mohou být zařazeni účastníci, kteří dokončili léčbu (radiační terapii) metastáz do CNS a nevyžadují pokračující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami;
3. mít v anamnéze Gilbertův syndrom;
4. Máte degenerativní onemocnění sítnice. Mezi onemocnění sítnice, která vyžadují vyloučení účastníka, patří: glaukom (s výjimkou glaukomu s úzkým úhlem), dědičná onemocnění sítnice, jako je retinitis pigmentosa; retinální arteriální okluzivní onemocnění; a onemocnění sítnice s pokročilým zjizvením, včetně věkem podmíněné makulární degenerace a myopické degenerace s geografickou atrofií;
5. Máte poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci AG-270, včetně jakékoli nevyřešené nevolnosti, zvracení nebo průjmu, které jsou stupněm Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) > 1;

6. Měli jste významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně některého z následujících:

   1. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. Akutní infarkt myokardu nebo angina pectoris;
   3. Mrtvice;
   4. Nekontrolovaná srdeční arytmie (nevylučují se účastníci s fibrilací síní s řízenou frekvencí).
7. Mějte QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody (QTcF) > 470 milisekund (msec);
8. Máte jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný doprovodný zdravotní stav, který by mohl ohrozit účast ve studii (např. klinicky významné plicní onemocnění, klinicky významná neurologická porucha, aktivní nebo nekontrolovaná infekce);
9. Podstoupili systémovou protinádorovou léčbu nebo radioterapii méně než 2 týdny před první dávkou AG-270. Účastníci s kastračně rezistentním karcinomem prostaty mohou během účasti v této studii pokračovat v léčbě agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH). Pokračování v podpůrné léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem je rovněž povoleno bez ohledu na základní malignitu;
10. podstoupili radioimunoterapii (např. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) méně než 6 týdnů před první dávkou AG-270;
11. Podstoupili léčbu terapeutickou protilátkou méně než 4 týdny před první dávkou AG-270. U účastníků s rychle progresivními nebo agresivními podtypy lymfomu může být po projednání s lékařským monitorem povoleno období minimálně 2 týdnů mezi poslední léčbou terapeutickou protilátkou a první dávkou AG-270;
12. Podstoupili léčbu zkoumanou malou molekulou méně než 2 týdny před první dávkou AG-270. Kromě toho by první dávka AG-270 neměla nastat dříve, než uplyne období větší nebo rovné 5 poločasům zkoumané malé molekuly;
13. Vyžadovat pokračující léčbu lékem, o kterém je známo, že je silným inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP)3A. (Léčba středně silnými nebo slabými inhibitory enzymu CYP je povolena.);
14. Vyžadovat pokračující léčbu lékem, o kterém je známo, že je silným induktorem CYP3A;
15. Vyžadovat pokračující léčbu lékem, o kterém je známo, že je silným inhibitorem CYP2C8;
16. Vyžadovat pokračující léčbu lékem, který je citlivým substrátem CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem;
17. Vyžadovat pokračující léčbu léky, o kterých je známo, že s sebou nesou riziko torsades de pointes;
18. Jste těhotná nebo kojíte;
19. mít jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, který by podle zkoušejícího mohl pravděpodobně narušovat schopnost účastníka poskytnout informovaný souhlas nebo se zúčastnit studie;
20. Nejsou schopni přijímat žádné jídlo nebo tekutiny kromě vody 2 hodiny před a 2 hodiny po každé dávce AG-270.