MTAP喪失を伴う進行性固形腫瘍またはリンパ腫の参加者におけるAG-270の研究

包含基準:

AG-270 単独療法

1. 18 歳以上であること。
2. -少なくとも1つの以前の治療ラインにもかかわらず進行し、追加の効果的な標準治療が利用できない進行性固形腫瘍またはリンパ腫の組織学的に確認された診断を受けている。 この研究では、効果的な標準治療は、治癒的および/または生存を延長することが示されている治療として定義されています。 さらに、標準治療の候補ではないと見なされる参加者、または標準治療を拒否する参加者は、この研究の対象となります。そのような場合、標準治療を省略または拒否する理由の文書化が必要です。
3. -参加者の腫瘍組織におけるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A（CDKN2A）および/またはMTAPのホモ接合性の喪失の証拠がある;
4. 改善または進行について臨床的に評価できる疾患を有する。 研究群の用量拡大段階では、参加者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）バージョン1.1基準（Eisenhauer et al、2009）またはLugano基準で定義されているように、測定可能な疾患を持っている必要があります。リンパ腫（Cheson et al、2014）;
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）が2以下;
6. ヘモグロビンが 1 デシリットルあたり 9.0 グラム以上 (g/dL) で、1 か月以上赤血球輸血を受けていない;
7. -好中球の絶対数（ANC）が1.0×10 ^ 9 /リットル（L）以上であること。
8. 血小板数≧75×10^9/L;
9. -血清総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）を持っています。
10. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×ULNを持っています。 (注: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアルカリホスファターゼ [ALP] に関する特定の要件はありません)。
11. -血清クレアチニン≤1.5×ULNを持っています;
12. 大手術から完全に回復し、以前の化学療法や放射線療法による急性毒性の影響から完全に回復する。 -以前の治療の残留慢性毒性≤グレード2（例、末梢神経障害、残留脱毛症）が許可されます。
13. -閉経前または2年未満の閉経を経験しており、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管閉塞を受けていない女性参加者は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性である必要があり、血清または尿妊娠検査は再検査する必要があります。 AG-270を開始する72時間前までに陰性と確認されました。 生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性をパートナーとする生殖能力のある男性は、インフォームド コンセントを行った時点から、性交を控えるか、2 つの効果的な避妊法（少なくとも 1 つのバリア フォームを含む）を使用することに同意する必要があります。研究、およびAG-270の最後の投与から6か月（女性の場合）および3か月（男性の場合）。 避妊の効果的な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具、二重バリア法（例、合成コンドーム、横隔膜、または殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを備えた子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの滅菌として定義されます。
14. -理解でき、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 サイトおよび/またはサイトの治験審査委員会（IRB）/独立倫理委員会（IEC）に受け入れられ、承認された場合、法的に権限を与えられた代表者は、インフォームドコンセントを提供できない参加者に代わって同意することができます。

ドセタキセルと組み合わせたAG-270

1. a. 18 歳以上であること。
2. a. -組織学的に確認された非小細胞肺癌（NSCLC）の診断があり、転移性（ステージ4）疾患の設定で2つ以下の細胞毒性化学療法で治療されています。 転移性疾患に対する細胞傷害性化学療法の 3 つの以前のラインは、3 つのラインの 1 つが維持療法であった場合に許可されます。 ドセタキセルが適応となる NSCLC 以外の固形腫瘍を有する参加者は、用量漸増アームの対象となりますが、転移性疾患の設定で以前に 2 ライン以下の細胞毒性化学療法を受けていなければなりません。 NSCLCの参加者と他の悪性腫瘍の参加者の両方について、タキサンによる前治療は許可されていますが、ドセタキセルによる前治療は許可されていません。 NSCLCまたは別の悪性腫瘍の参加者が受けた可能性のある非細胞毒性療法の数に制限はありません。
3. a. -参加者の腫瘍組織におけるCDKN2Aおよび/またはMTAPのホモ接合性の喪失の証拠があります。 組み合わせの用量拡大フェーズでは、参加者はホモ接合型 MTAP 欠失を持っている必要があります。
4. a.改善または進行について臨床的に評価できる疾患を有する。 この研究群の用量拡大段階では、参加者は、固形腫瘍のRECISTバージョン1.1基準で定義されているように、測定可能な疾患を持っている必要があります（Eisenhauer et al、2009）。
5. a. ≤1のECOG PSを持っています;
6. a.赤血球輸血なしで 1 か月以上ヘモグロビンが 9.0 g/dL 以上である;
7. a. ANCが1.5×10^9/L以上;
8. a. -血小板数が100×10 ^ 9 / L以上あります。
9. a. -血清総ビリルビン≤1.5×ULNを持っています;
10. a. -ALT≤3.0×ULNを持っています。 ALP が >2.5 × ULN であり、ALP の増加が骨転移または他の骨疾患に起因することができない場合、参加者は両方とも <1.0 × ULN である ALT および AST 値を持っている必要があります。この要件は、Taxotere® の現在のラベルに準拠しています。
11. a. -血清クレアチニン≤1.5×ULNを持っています;
12. a.ドセタキセルを安全かつ適切に使用するために必要なすべての基準を満たします。
13. a.大手術から完全に回復し、以前の化学療法や放射線療法による急性毒性の影響から完全に回復する。 -以前の治療の残留慢性毒性≤グレード2（例、末梢神経障害、残留脱毛症）が許可されます。
14. a. -閉経前または2年未満の閉経を経験しており、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管閉塞を受けていない女性参加者は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性である必要があり、血清または尿妊娠検査は再検査する必要があります。 AG-270を開始する72時間前までに陰性と確認されました。 生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性をパートナーとする生殖能力のある男性は、インフォームド コンセントを行った時点から、性交を控えるか、2 つの効果的な避妊法（少なくとも 1 つのバリア フォームを含む）を使用することに同意する必要があります。研究、およびAG-270の最後の投与から6か月（女性の場合）および3か月（男性の場合）。 避妊の効果的な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具、二重バリア法（例、合成コンドーム、横隔膜、または殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを備えた子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの滅菌として定義されます。
15. a. -理解でき、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 サイトおよび/またはサイトのIRB / IECに受け入れられ、承認されている場合、法的に権限を与えられた代理人は、そうでなければインフォームドコンセントを提供できない参加者に代わって同意することができます.

nab-パクリタキセルおよびゲムシタビンと組み合わせたAG-270

1. b. 18 歳以上であること。
2. b. -CDKN2Aの欠失および/またはMTAPの欠失を特徴とする局所進行性または転移性の膵管腺癌を有する;
3. b. -参加者の腫瘍組織におけるCDKN2Aおよび/またはMTAPのホモ接合性の喪失の証拠があります。 組み合わせの用量拡大フェーズでは、参加者はホモ接合型 MTAP 欠失を持っている必要があります。
4. b. -進行性または転移性疾患に対する細胞毒性化学療法の以前のラインを1つ以上受けていない。 参加者は、AG-270、nab-パクリタキセル、およびゲムシタビンの初回投与の少なくとも 6 か月前にそのようなアジュバント治療の最終用量が投与された場合、アジュバント設定で細胞傷害性化学療法で治療された可能性があります。アジュバント設定での細胞毒性化学療法による治療は、進行性または転移性疾患に対する以前の細胞毒性化学療法のラインにはカウントされません。 参加者が受けた可能性のある非細胞毒性療法の数に制限はありません。
5. b. ≤1のECOG PSを持っています;
6. b.赤血球輸血なしで 1 か月以上ヘモグロビンが 9.0 g/dL 以上である;
7. b. ANCが1.5×10^9/L以上;
8. b. -血小板数が100×10 ^ 9 / L以上あります。
9. b. -血清総ビリルビン≤1.5×ULNを持っています;
10. b. -ALT≤3.0×ULNを持っています。 (注: AST または ALP に関する特定の要件はありません。);
11. b. -血清クレアチニン≤1.5×ULNを持っています;
12. b. nab-パクリタキセルとゲムシタビンを安全かつ適切に使用するために必要なすべての基準を満たします。
13. b.大手術から完全に回復し、以前の化学療法や放射線療法による急性毒性の影響から完全に回復する。 -以前の治療の残留慢性毒性≤グレード2（例、末梢神経障害、残留脱毛症）が許可されます。
14. b. -閉経前または2年未満の閉経を経験しており、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管閉塞を受けていない女性参加者は、スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性である必要があり、血清または尿妊娠検査は再検査する必要があります。 AG-270を開始する72時間前までに陰性と確認されました。 生殖能力のある女性、および生殖能力のある女性をパートナーとする生殖能力のある男性は、インフォームド コンセントを行った時点から、性交を控えるか、2 つの効果的な避妊法（少なくとも 1 つのバリア フォームを含む）を使用することに同意する必要があります。研究、およびAG-270の最後の投与から6か月（女性の場合）および3か月（男性の場合）。 避妊の効果的な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内避妊器具、二重バリア法（例、合成コンドーム、横隔膜、または殺精子フォーム、クリーム、またはゲルを備えた子宮頸管キャップ）、または男性パートナーの滅菌として定義されます。
15. b. -理解でき、書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 サイトおよび/またはサイトのIRB / IECに受け入れられ、承認されている場合、法的に権限を与えられた代理人は、そうでなければインフォームドコンセントを提供できない参加者に代わって同意することができます.

除外基準 (すべての治療アーム):

1. 原発性中枢神経系 (CNS) 悪性腫瘍 (例えば、多形性膠芽腫 [GBM]) がある;
2. -症候性および/またはコルチコステロイドまたは抗けいれん薬による治療が必要なCNSへの転移があります。 ただし、CNS転移の治療（放射線療法）を完了し、コルチコステロイドまたは抗けいれん薬による継続的な治療を必要としない参加者は、この研究に登録することができます。
3. ギルバート症候群の病歴がある;
4. 退行性網膜疾患を患っています。 参加者の除外が必要な網膜疾患には、緑内障（狭隅角緑内障を除く）、網膜色素変性症などの遺伝性網膜疾患が含まれます。網膜動脈閉塞症;加齢性黄斑変性症および地理的萎縮を伴う近視性変性症を含む、進行した瘢痕を伴う網膜疾患。
5. -胃腸（GI）機能の障害またはAG-270の吸収を大幅に変化させる可能性のあるGI疾患を持っている.これには、未解決の吐き気、嘔吐、または下痢が含まれる.国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード> 1;

6. -研究治療の開始前の6か月以内に、次のいずれかを含む重大な活動性心臓病を患っていた：

   1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV のうっ血性心不全;
   2. 急性心筋梗塞または狭心症;
   3. 脳卒中;
   4. -制御されていない不整脈（レート制御された心房細動の参加者は除外されません）。
7. フリデリシア法 (QTcF) を使用して心拍数を補正した QT 間隔が 470 ミリ秒 (msec) を超える。
8. -研究への参加を危うくする可能性のある他の重篤なおよび/または制御されていない付随する病状がある（例、臨床的に重要な肺疾患、臨床的に重要な神経障害、活動性または制御されていない感染症）;
9. -AG-270の最初の投与の2週間前までに全身抗がん治療または放射線療法を受けました。 去勢抵抗性前立腺がんの参加者は、この研究に参加している間、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニストによる治療を続けることができます。 根底にある悪性腫瘍に関係なく、ビスフォスフォネートまたはデノスマブによる支持療法の継続も許可されます。
10. -放射免疫療法（例、131I-トシツモマブ、90Y-イブリツモマブ チウキセタン）を AG-270 の初回投与前 6 週間以内に受けた;
11. -AG-270の初回投与前4週間以内に治療用抗体による治療を受けました。 治療用抗体による最後の治療と AG-270 の最初の投与との間の最低 2 週間の期間は、医療モニターとの話し合いの後、リンパ腫の急速に進行性または攻撃的なサブタイプの参加者に許可される場合があります。
12. -AG-270の初回投与前2週間以内に治験中の低分子による治療を受けました。 さらに、AG-270 の初回投与は、治験中の低分子の 5 半減期以上の期間が経過する前に行うべきではありません。
13. シトクロム P450 (CYP)3A 酵素の強力な阻害剤であることが知られている薬による継続的な治療が必要です。 (中程度または弱い CYP 酵素阻害剤による治療は許可されます。);
14. CYP3Aの強力な誘導因子であることが知られている薬による継続的な治療が必要です。
15. CYP2C8の強力な阻害剤であることが知られている薬による継続的な治療が必要です。
16. 狭い治療指数を持つ敏感な CYP2C9 基質である薬による継続的な治療が必要です。
17. torsades de pointesのリスクを伴うことが知られている薬による継続的な治療が必要です。
18. 妊娠中または授乳中です。
19. -インフォームドコンセントを与える参加者の能力または研究に参加する能力を妨げる可能性が高いと治験責任医師が判断したその他の医学的または心理的状態を持っている;
20. AG-270 の各投与前 2 時間と投与後 2 時間は、水以外の食べ物や液体を摂取できません。