Estudo de AG-270 em participantes com tumores sólidos avançados ou linfoma com perda de MTAP

Critério de inclusão:

Monoterapia AG-270

1. Ter ≥18 anos de idade;
2. Ter um diagnóstico confirmado histologicamente de um tumor sólido avançado ou linfoma que progrediu apesar de pelo menos uma linha de tratamento anterior e para o qual não está disponível terapia padrão adicional eficaz. Para este estudo, terapia padrão eficaz é definida como tratamento que demonstrou ser curativo e/ou prolongar a sobrevida. Além disso, os participantes considerados não candidatos à terapia padrão ou que recusam a terapia padrão são elegíveis para este estudo; nesses casos, é necessária a documentação do motivo da omissão ou recusa de uma terapia padrão;
3. Ter evidência de perda homozigótica do inibidor 2A da quinase dependente de ciclina (CDKN2A) e/ou MTAP no tecido tumoral do participante;
4. Tem doença que pode ser avaliada clinicamente para melhora ou progressão. Na fase de expansão da dose do braço do estudo, os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1 critérios para tumores sólidos (Eisenhauer et al, 2009) ou os critérios de Lugano para linfoma (Cheson et al, 2014);
5. Ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2;
6. Ter hemoglobina ≥9,0 gramas por decilitro (g/dL) sem transfusão de hemácias por ≥1 mês;
7. Ter uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litro (L);
8. Ter uma contagem de plaquetas ≥75 × 10^9/L;
9. Ter bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN);
10. Ter uma alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × LSN. (Nota: Não há requisitos específicos para aspartato aminotransferase (AST) ou fosfatase alcalina [ALP]);
11. Ter creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. Estar totalmente recuperado de uma grande cirurgia e dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia e radioterapia anteriores. Toxicidades crônicas residuais da terapia anterior ≤ Grau 2 (por exemplo, neuropatia periférica, alopecia residual) são permitidas;
13. Participantes do sexo feminino que estão na pré-menopausa ou que passaram pela menopausa há menos de 2 anos e que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário deve ser repetido confirmado como negativo não mais de 72 horas antes de iniciar o AG-270. As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar 2 formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos 1 forma de barreira) a partir do momento do consentimento informado, durante o estudo, e por 6 meses (para mulheres) e por 3 meses (para homens) após a última dose de AG-270. Formas efetivas de contracepção são definidas como contraceptivos orais hormonais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, métodos de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino;
14. Capaz de entender e forneceu consentimento informado por escrito. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do site.

AG-270 em combinação com docetaxel

1. a. Ter ≥18 anos de idade;
2. a. Ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que foi tratado com não mais do que 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário de doença metastática (estágio 4). Três linhas anteriores de quimioterapia citotóxica para doença metastática são permitidas se uma das 3 linhas for um tratamento de manutenção. Os participantes com tumores sólidos que não sejam NSCLC para os quais o docetaxel é indicado são elegíveis para o braço de escalonamento de dose, mas também devem ter recebido não mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário de doença metastática; Tanto para participantes com NSCLC quanto para participantes com outras doenças malignas, o tratamento prévio com taxanos é permitido, mas o tratamento prévio com docetaxel não é permitido. Não há limitação no número de terapias não citotóxicas que um participante com NSCLC ou com outra malignidade pode ter recebido;
3. a. Ter evidência de perda homozigótica de CDKN2A e/ou MTAP no tecido tumoral do participante. Na fase de expansão da dose da combinação, os participantes devem apresentar deleção homozigótica do MTAP;
4. a. Tem doença que pode ser avaliada clinicamente para melhora ou progressão. Na fase de expansão da dose deste braço do estudo, os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST Versão 1.1 para tumores sólidos (Eisenhauer et al, 2009);
5. a. Ter um ECOG PS de ≤1;
6. a. Ter hemoglobina ≥9,0 g/dL sem transfusão de hemácias por ≥1 mês;
7. a. Ter CAN ≥1,5 × 10^9/L;
8. a. Ter uma contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L;
9. a. Ter bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN;
10. a. Ter um ALT ≤3,0 × LSN. Se ALP for >2,5 × LSN e o aumento de ALP não puder ser atribuído a metástases ósseas ou outra doença óssea, então o participante deve ter valores de ALT e AST <1,0 × LSN; este requisito está em conformidade com o rótulo atual do Taxotere®;
11. a. Ter creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. a. Atender a todos os critérios necessários para o uso seguro e adequado do docetaxel;
13. a. Estar totalmente recuperado de uma grande cirurgia e dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia e radioterapia anteriores. Toxicidades crônicas residuais de terapia anterior ≤ Grau 2 (por exemplo, neuropatia periférica, alopecia residual) são permitidas;
14. a. As participantes do sexo feminino que estão na pré-menopausa ou que passaram pela menopausa há menos de 2 anos e que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário deve ser re- confirmado como negativo não mais de 72 horas antes de iniciar o AG-270. As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar 2 formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos 1 forma de barreira) a partir do momento do consentimento informado, durante o estudo, e por 6 meses (para mulheres) e por 3 meses (para homens) após a última dose de AG-270. Formas efetivas de contracepção são definidas como contraceptivos orais hormonais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, métodos de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino;
15. a. Capaz de entender e forneceu consentimento informado por escrito. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma é incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou IRB/IEC do site.

AG-270 em Combinação com nab-Paclitaxel e Gemcitabina

1. b. Ter ≥18 anos de idade;
2. b. Têm adenocarcinoma ductal pancreático localmente avançado ou metastático caracterizado por deleção de CDKN2A e/ou deleção de MTAP;
3. b. Ter evidência de perda homozigótica de CDKN2A e/ou MTAP no tecido tumoral do participante. Na fase de expansão da dose da combinação, os participantes devem apresentar deleção homozigótica do MTAP;
4. b. Não receberam mais de 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica para doença avançada ou metastática. Os participantes podem ter sido tratados com quimioterapia citotóxica no cenário adjuvante se a dose final desse tratamento adjuvante foi administrada pelo menos 6 meses antes da administração das primeiras doses de AG-270, nab-paclitaxel e gencitabina; o tratamento com quimioterapia citotóxica no cenário adjuvante não será contabilizado nas linhas de quimioterapia citotóxica anterior para doença avançada ou metastática. Não há limitação quanto ao número de terapias não citotóxicas que um participante pode ter recebido;
5. b. Ter um ECOG PS de ≤1;
6. b. Ter hemoglobina ≥9,0 g/dL sem transfusão de hemácias por ≥1 mês;
7. b. Ter CAN ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. Ter uma contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L;
9. b. Ter bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN;
10. b. Ter um ALT ≤3,0 × LSN. (Nota: Não existem requisitos específicos para AST ou ALP.);
11. b. Ter creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. b. Atender a todos os critérios necessários para o uso seguro e adequado de nab-paclitaxel e gencitabina;
13. b. Estar totalmente recuperado de uma grande cirurgia e dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia e radioterapia anteriores. Toxicidades crônicas residuais de terapia anterior ≤ Grau 2 (por exemplo, neuropatia periférica, alopecia residual) são permitidas;
14. b. As participantes do sexo feminino que estão na pré-menopausa ou que passaram pela menopausa há menos de 2 anos e que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e um teste de gravidez sérico ou urinário deve ser re- confirmado como negativo não mais de 72 horas antes de iniciar o AG-270. As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar 2 formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos 1 forma de barreira) a partir do momento do consentimento informado, durante o estudo, e por 6 meses (para mulheres) e por 3 meses (para homens) após a última dose de AG-270. Formas efetivas de contracepção são definidas como contraceptivos orais hormonais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, métodos de dupla barreira (por exemplo, preservativos sintéticos, diafragma ou capuz cervical com espuma, creme ou gel espermicida) ou esterilização do parceiro masculino;
15. b. Capaz de entender e forneceu consentimento informado por escrito. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma é incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou IRB/IEC do site.

Critérios de Exclusão (Todos os Braços de Tratamento):

1. Tem uma malignidade primária do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Tem metástase para o SNC que é sintomática e/ou requer terapia com corticosteroides ou medicação anticonvulsivante. No entanto, os participantes que concluíram o tratamento (radioterapia) para metástases do SNC e não necessitam de tratamento continuado com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos neste estudo;
3. Ter histórico de síndrome de Gilbert;
4. Tem uma doença degenerativa da retina. As doenças retinianas que requerem a exclusão de um participante incluem: glaucoma (com exceção do glaucoma de ângulo estreito), doenças retinianas hereditárias, como retinite pigmentosa; doença arterial oclusiva retiniana; e doença retiniana com cicatrização avançada, incluindo degeneração macular relacionada à idade e degeneração míope com atrofia geográfica;
5. Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de AG-270, incluindo qualquer náusea, vômito ou diarreia não resolvida que seja de grau do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 1;

6. Tiveram doença cardíaca ativa significativa dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris;
   3. AVC;
   4. Arritmia cardíaca não controlada (participantes com fibrilação atrial controlada por frequência não são excluídos).
7. Ter um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) >470 milissegundos (ms);
8. Ter qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que possa comprometer a participação no estudo (por exemplo, doença pulmonar clinicamente significativa, distúrbio neurológico clinicamente significativo, infecção ativa ou não controlada);
9. Recebeu tratamento anti-câncer sistêmico ou radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose de AG-270. Os participantes com câncer de próstata resistente à castração podem continuar a terapia com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) enquanto participam deste estudo. A continuação da terapia de suporte com bisfosfonatos ou denosumabe também é permitida, independentemente da malignidade subjacente;
10. Recebeu radioimunoterapia (por exemplo, 131I-tositumomabe, 90Y-ibritumomabe tiuxetano) menos de 6 semanas antes da primeira dose de AG-270;
11. Recebeu tratamento com um anticorpo terapêutico menos de 4 semanas antes da primeira dose de AG-270. Um período mínimo de 2 semanas entre o último tratamento com um anticorpo terapêutico e a primeira dose de AG-270 pode ser permitido em participantes com subtipos de linfoma rapidamente progressivo ou agressivo após discussão com o monitor médico;
12. Recebeu tratamento com uma pequena molécula experimental menos de 2 semanas antes da primeira dose de AG-270. Além disso, a primeira dose de AG-270 não deve ocorrer antes de decorrido um período maior ou igual a 5 meias-vidas da pequena molécula experimental;
13. Requer tratamento contínuo com um medicamento conhecido por ser um forte inibidor das enzimas do citocromo P450 (CYP)3A. (É permitido o tratamento com inibidores moderados ou fracos da enzima CYP.);
14. Exigir tratamento contínuo com um medicamento conhecido por ser um forte indutor do CYP3A;
15. Exigir tratamento contínuo com um medicamento conhecido por ser um forte inibidor do CYP2C8;
16. Exigir tratamento contínuo com um medicamento que seja um substrato sensível do CYP2C9 com um índice terapêutico estreito;
17. Exigir tratamento contínuo com medicamentos que são conhecidos por apresentarem risco de torsades de pointes;
18. Está grávida ou amamentando;
19. Ter qualquer outra condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provavelmente interferindo na capacidade do participante de dar consentimento informado ou participar do estudo;
20. São incapazes de ingerir alimentos ou líquidos além de água 2 horas antes e 2 horas após cada dose de AG-270.