Undersøgelse af AG-270 hos deltagere med avancerede solide tumorer eller lymfom med MTAP-tab

Inklusionskriterier:

AG-270 Monoterapi

1. Være ≥18 år gammel;
2. Har en histologisk bekræftet diagnose af en fremskreden solid tumor eller lymfom, der er udviklet på trods af mindst én tidligere behandlingslinje, og for hvilken yderligere effektiv standardbehandling ikke er tilgængelig. For denne undersøgelse er effektiv standardterapi defineret som behandling, der har vist sig at være helbredende og/eller forlænge overlevelse. Derudover er deltagere, som anses for ikke at være kandidater til standardterapi, eller som afslår standardterapi, kvalificerede til denne undersøgelse; i sådanne tilfælde kræves dokumentation for årsagen til at udelade eller afslå en standardterapi;
3. Har tegn på homozygot tab af cyclinafhængig kinasehæmmer 2A (CDKN2A) og/eller MTAP i deltagerens tumorvæv;
4. Har sygdom, der kan vurderes klinisk for forbedring eller progression. I undersøgelsesarmens dosisudvidelsesfase skal deltagerne have sygdom, der er målbar, som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 kriterierne for solide tumorer (Eisenhauer et al, 2009) eller Lugano-kriterierne for lymfom (Cheson et al, 2014);
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på ≤2;
6. Har et hæmoglobinindhold på ≥9,0 gram pr. deciliter (g/dL) uden transfusion af røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. Har et absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/liter (L);
8. Har et blodpladetal ≥75 × 10^9/L;
9. Har en total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN);
10. Har en alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 × ULN. (Bemærk: Der er ingen specifikke krav til aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase [ALP]);
11. Har en serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. Bliv fuldt restitueret fra større operationer og fra de akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi og strålebehandling. Resterende kronisk toksicitet af tidligere behandling ≤grad 2 (f.eks. perifer neuropati, resterende alopeci) er tilladt;
13. Kvindelige deltagere, der er præmenopausale eller har oplevet overgangsalderen i mindre end 2 år, og som ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, skal have en negativ serumgraviditetstest under screeningen, og en serum- eller uringraviditetstest skal gentages. bekræftet som negativ ikke mere end 72 timer før start af AG-270. Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge 2 effektive former for prævention (inklusive mindst 1 barriereform) fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, i løbet af undersøgelse og i 6 måneder (for kvinder) og i 3 måneder (for mænd) efter den sidste dosis af AG-270. Effektive former for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere;
14. Kan forstå og har givet skriftligt informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis dette er acceptabelt for og godkendt af webstedets og/eller webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).

AG-270 i kombination med Docetaxel

1. en. Være ≥18 år gammel;
2. en. Har histologisk bekræftet diagnose af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der er blevet behandlet med ikke mere end 2 tidligere linjer af cytotoksisk kemoterapi i forbindelse med metastatisk (stadie 4) sygdom. Tre tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom er tilladt, hvis en af ​​de 3 linjer var en vedligeholdelsesbehandling. Deltagere med andre solide tumorer end NSCLC, for hvilke docetaxel er indiceret, er kvalificerede til dosis-eskaleringsarmen, men de må også ikke have modtaget mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi i forbindelse med metastatisk sygdom; For både deltagere med NSCLC og deltagere med andre maligne sygdomme er forudgående behandling med taxaner tilladt, men forudgående behandling med docetaxel er ikke tilladt. Der er ingen begrænsning på antallet af ikke-cytotoksiske behandlinger, som en deltager med NSCLC eller en anden malignitet kan have modtaget;
3. en. Har tegn på homozygot tab af CDKN2A og/eller MTAP i deltagerens tumorvæv. I dosisudvidelsesfasen af ​​kombinationen skal deltagerne have homozygot MTAP-deletion;
4. en. Har sygdom, der kan vurderes klinisk for forbedring eller progression. I dosisudvidelsesfasen af ​​denne undersøgelsesarm skal deltagerne have sygdom, der er målbar, som defineret af RECIST Version 1.1-kriterierne for solide tumorer (Eisenhauer et al, 2009);
5. en. Har en ECOG PS på ≤1;
6. en. Har et hæmoglobinindhold på ≥9,0 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. en. Har en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. en. Har et blodpladetal ≥100 × 10^9/L;
9. en. Har en total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. en. Har en ALT ≤3,0 × ULN. Hvis ALP er >2,5 × ULN, og stigningen i ALP ikke kan tilskrives knoglemetastaser eller anden knoglesygdom, skal deltageren have ALT- og AST-værdier, der begge er <1,0 × ULN; dette krav er i overensstemmelse med den gældende etiket for Taxotere®;
11. en. Har en serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. en. Opfylde alle nødvendige kriterier for sikker og korrekt brug af docetaxel;
13. en. Bliv fuldt restitueret fra større operationer og fra de akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi og strålebehandling. Resterende kronisk toksicitet fra tidligere behandling ≤ grad 2 (f.eks. perifer neuropati, resterende alopeci) er tilladt;
14. en. Kvindelige deltagere, der er præmenopausale eller har oplevet overgangsalderen i mindre end 2 år, og som ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, skal have en negativ serumgraviditetstest under screeningen, og en serum- eller uringraviditetstest skal gentages. bekræftet som negativ ikke mere end 72 timer før start af AG-270. Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge 2 effektive former for prævention (inklusive mindst 1 barriereform) fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, i løbet af undersøgelse og i 6 måneder (for kvinder) og i 3 måneder (for mænd) efter den sidste dosis af AG-270. Effektive former for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere;
15. en. Kan forstå og har givet skriftligt informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af webstedet og/eller webstedets IRB/IEC.

AG-270 i kombination med nab-Paclitaxel og Gemcitabin

1. b. Være ≥18 år gammel;
2. b. Har lokalt fremskreden eller metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom karakteriseret ved CDKN2A deletion og/eller MTAP deletion;
3. b. Har tegn på homozygot tab af CDKN2A og/eller MTAP i deltagerens tumorvæv. I dosisudvidelsesfasen af ​​kombinationen skal deltagerne have homozygot MTAP-deletion;
4. b. Har ikke modtaget mere end 1 tidligere linje af cytotoksisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom. Deltagerne kan være blevet behandlet med cytotoksisk kemoterapi i adjuverende omgivelser, hvis den sidste dosis af en sådan adjuverende behandling blev givet mindst 6 måneder før administration af de første doser af AG-270, nab-paclitaxel og gemcitabin; behandling med cytotoksisk kemoterapi i adjuverende omgivelser vil ikke tælle med i rækken af ​​tidligere cytotoksisk kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom. Der er ingen begrænsning på antallet af ikke-cytotoksiske behandlinger, som en deltager kan have modtaget;
5. b. Har en ECOG PS på ≤1;
6. b. Har et hæmoglobinindhold på ≥9,0 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. b. Har en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. Har et blodpladetal ≥100 × 10^9/L;
9. b. Har en total serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. b. Har en ALT ≤3,0 × ULN. (Bemærk: Der er ingen specifikke krav til AST eller ALP.);
11. b. Har en serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. b. Opfyld alle nødvendige kriterier for sikker og korrekt brug af nab-paclitaxel og gemcitabin;
13. b. Bliv fuldt restitueret fra større operationer og fra de akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi og strålebehandling. Resterende kronisk toksicitet fra tidligere behandling ≤ grad 2 (f.eks. perifer neuropati, resterende alopeci) er tilladt;
14. b. Kvindelige deltagere, der er præmenopausale eller har oplevet overgangsalderen i mindre end 2 år, og som ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, skal have en negativ serumgraviditetstest under screeningen, og en serum- eller uringraviditetstest skal gentages. bekræftet som negativ ikke mere end 72 timer før start af AG-270. Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd med partnere, der er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge 2 effektive former for prævention (inklusive mindst 1 barriereform) fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, i løbet af undersøgelse og i 6 måneder (for kvinder) og i 3 måneder (for mænd) efter den sidste dosis af AG-270. Effektive former for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare plastre, intrauterine anordninger, dobbeltbarrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende skum, creme eller gel) eller sterilisering af mandlige partnere;
15. b. Kan forstå og har givet skriftligt informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af webstedet og/eller webstedets IRB/IEC.

Eksklusionskriterier (alle behandlingsarme):

1. Har en primær malignitet i centralnervesystemet (CNS) (f.eks. glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Har metastaser til CNS, der er symptomatisk og/eller kræver behandling med kortikosteroider eller anti-konvulsiv medicin. Dog kan deltagere, der har afsluttet behandling (strålebehandling) for CNS-metastaser og ikke kræver fortsat behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, blive inkluderet i denne undersøgelse;
3. Har en historie med Gilberts syndrom;
4. Har en degenerativ nethindesygdom. Nethindesygdomme, der kræver en deltagers udelukkelse, omfatter: glaukom (med undtagelse af snævervinklet glaukom), arvelige nethindesygdomme såsom retinitis pigmentosa; retinal arteriel okklusiv sygdom; og retinal sygdom med fremskreden ardannelse, for at inkludere aldersrelateret makuladegeneration og myopisk degeneration med geografisk atrofi;
5. Har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​AG-270 væsentligt, inklusive enhver uafklaret kvalme, opkastning eller diarré, der er af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 1;

6. Har haft betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, herunder et af følgende:

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   2. Akut myokardieinfarkt eller angina pectoris;
   3. Slag;
   4. Ukontrolleret hjertearytmi (deltagere med hastighedsstyret atrieflimren er ikke udelukket).
7. Få et hjertefrekvenskorrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) >470 millisekunder (msec);
8. Har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk tilstand, der kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f.eks. klinisk signifikant lungesygdom, klinisk signifikant neurologisk lidelse, aktiv eller ukontrolleret infektion);
9. Har modtaget systemisk anti-cancer behandling eller strålebehandling mindre end 2 uger før den første dosis af AG-270. Deltagere med kastrationsresistent prostatacancer kan fortsætte behandlingen med en luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) agonist, mens de deltager i denne undersøgelse. Fortsættelse af understøttende behandling med bisfosfonater eller denosumab er også tilladt, uanset den underliggende malignitet;
10. Har modtaget radioimmunterapi (f.eks. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) mindre end 6 uger før den første dosis af AG-270;
11. Har modtaget behandling med et terapeutisk antistof mindre end 4 uger før den første dosis af AG-270. En minimumsperiode på 2 uger mellem den sidste behandling med et terapeutisk antistof og den første dosis af AG-270 kan tillades hos deltagere med hurtigt progressive eller aggressive undertyper af lymfom efter samtale med den medicinske monitor;
12. Har modtaget behandling med et lille forsøgsmolekyle mindre end 2 uger før den første dosis af AG-270. Derudover bør den første dosis af AG-270 ikke forekomme, før en periode, der er større end eller lig med 5 halveringstider af det lille forsøgsmolekyle, er gået;
13. Kræv fortsat behandling med en medicin, der er kendt for at være en stærk hæmmer af cytochrom P450 (CYP)3A-enzymer. (Behandling med moderate eller svage CYP-enzymhæmmere er tilladt.);
14. Kræv fortsat behandling med en medicin, der er kendt for at være en stærk inducer af CYP3A;
15. Kræv fortsat behandling med en medicin, der er kendt for at være en stærk hæmmer af CYP2C8;
16. Kræv fortsat behandling med en medicin, der er et følsomt CYP2C9-substrat med et snævert terapeutisk indeks;
17. Kræv fortsat behandling med medicin, der vides at indebære en risiko for torsades de pointes;
18. Er gravid eller ammer;
19. Har en anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren vurderer, at den sandsynligvis forstyrrer deltagerens evne til at give informeret samtykke eller deltage i undersøgelsen;
20. Er ude af stand til at indtage andet mad eller væske end vand i 2 timer før og 2 timer efter hver dosis af AG-270.