Studie von AG-270 bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen mit MTAP-Verlust

Einschlusskriterien:

AG-270 Monotherapie

1. ≥ 18 Jahre alt sein;
2. Haben Sie eine histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors oder Lymphoms, das trotz mindestens einer vorherigen Behandlungslinie fortgeschritten ist und für das keine zusätzliche wirksame Standardtherapie verfügbar ist. Für diese Studie wird eine wirksame Standardtherapie als Behandlung definiert, die nachweislich kurativ ist und/oder das Überleben verlängert. Darüber hinaus sind Teilnehmer, die als keine Kandidaten für eine Standardtherapie gelten oder die eine Standardtherapie ablehnen, für diese Studie geeignet; in diesen Fällen ist eine Dokumentation des Grundes für das Unterlassen oder Ablehnen einer Standardtherapie erforderlich;
3. Beweise für einen homozygoten Verlust des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors 2A (CDKN2A) und/oder MTAP im Tumorgewebe des Teilnehmers haben;
4. Haben Sie eine Krankheit, die klinisch auf Verbesserung oder Progression bewertet werden kann. In der Dosisexpansionsphase des Studienarms müssen die Teilnehmer eine messbare Erkrankung haben, wie sie durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1-Kriterien für solide Tumoren (Eisenhauer et al., 2009) oder die Lugano-Kriterien für definiert ist Lymphom (Cheson et al., 2014);
5. einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2 haben;
6. Haben Sie einen Hämoglobinwert von ≥9,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) ohne Erythrozytentransfusion für ≥1 Monat;
7. eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/Liter (L) haben;
8. Haben Sie eine Thrombozytenzahl ≥75 × 10^9/L;
9. ein Serum-Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) haben;
10. Haben Sie eine Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN. (Hinweis: Es gibt keine spezifischen Anforderungen für Aspartat-Aminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase [ALP]);
11. Haben Sie ein Serum-Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. Vollständig erholt von einer größeren Operation und von den akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie und Strahlentherapie. Verbleibende chronische Toxizitäten der vorherigen Therapie ≤Grad 2 (z. B. periphere Neuropathie, verbleibende Alopezie) sind zulässig;
13. Teilnehmerinnen, die vor der Menopause sind oder die Menopause weniger als 2 Jahre hinter sich haben und die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben, müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss erneut durchgeführt werden. nicht mehr als 72 Stunden vor Beginn von AG-270 als negativ bestätigt. Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer mit gebärfähigen weiblichen Partnern müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung (darunter mindestens 1 Barriereform) anzuwenden Studie und für 6 Monate (für Frauen) und für 3 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis von AG-270. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethoden (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners;
14. Kann verstehen und hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers einwilligen, der sonst nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wenn dies für den Standort und/oder das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts akzeptabel und genehmigt ist.

AG-270 in Kombination mit Docetaxel

1. A. ≥ 18 Jahre alt sein;
2. A. Haben Sie eine histologisch bestätigte Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die mit nicht mehr als 2 vorherigen Linien einer zytotoxischen Chemotherapie im Rahmen einer metastasierten Erkrankung (Stadium 4) behandelt wurde. Drei vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen sind zulässig, wenn eine der drei Linien eine Erhaltungsbehandlung war. Teilnehmer mit anderen soliden Tumoren als NSCLC, für die Docetaxel indiziert ist, sind für den Dosiseskalationsarm geeignet, aber sie dürfen auch nicht mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie im Rahmen einer metastasierten Erkrankung erhalten haben; Sowohl für Teilnehmer mit NSCLC als auch für Teilnehmer mit anderen malignen Erkrankungen ist eine vorherige Behandlung mit Taxanen zulässig, eine vorherige Behandlung mit Docetaxel ist jedoch nicht zulässig. Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl nicht-zytotoxischer Therapien, die ein Teilnehmer mit NSCLC oder einer anderen bösartigen Erkrankung erhalten haben darf;
3. A. Beweise für einen homozygoten Verlust von CDKN2A und/oder MTAP im Tumorgewebe des Teilnehmers haben. In der Dosiserweiterungsphase der Kombination müssen die Teilnehmer eine homozygote MTAP-Deletion aufweisen;
4. A. Haben Sie eine Krankheit, die klinisch auf Verbesserung oder Progression bewertet werden kann. In der Dosisexpansionsphase dieses Studienarms müssen die Teilnehmer eine messbare Erkrankung haben, wie sie durch die RECIST-Version 1.1-Kriterien für solide Tumoren definiert ist (Eisenhauer et al., 2009);
5. A. einen ECOG PS von ≤1 haben;
6. A. Haben Sie einen Hämoglobinwert von ≥9,0 g/dl ohne Erythrozytentransfusion für ≥1 Monat;
7. A. Haben Sie einen ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. A. Haben Sie eine Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/l;
9. A. ein Serum-Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 × ULN haben;
10. A. Haben Sie eine ALT ≤ 3,0 × ULN. Wenn ALP > 2,5 × ULN ist und der Anstieg von ALP nicht auf Knochenmetastasen oder andere Knochenerkrankungen zurückgeführt werden kann, muss der Teilnehmer ALT- und AST-Werte haben, die beide < 1,0 × ULN sind; diese Anforderung entspricht dem aktuellen Etikett für Taxotere®;
11. A. Haben Sie ein Serum-Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. A. alle Kriterien erfüllen, die für die sichere und ordnungsgemäße Anwendung von Docetaxel erforderlich sind;
13. A. Vollständig erholt von einer größeren Operation und von den akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie und Strahlentherapie. Verbleibende chronische Toxizitäten einer vorherigen Therapie ≤ Grad 2 (z. B. periphere Neuropathie, verbleibende Alopezie) sind zulässig;
14. A. Teilnehmerinnen, die vor der Menopause sind oder die Menopause weniger als 2 Jahre hinter sich haben und die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben, müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss erneut durchgeführt werden. nicht mehr als 72 Stunden vor Beginn von AG-270 als negativ bestätigt. Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer mit gebärfähigen weiblichen Partnern müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung (darunter mindestens 1 Barriereform) anzuwenden Studie und für 6 Monate (für Frauen) und für 3 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis von AG-270. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethoden (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners;
15. A. Kann verstehen und hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers zustimmen, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine informierte Zustimmung zu erteilen, wenn dies für den Standort und/oder das IRB/IEC des Standorts akzeptabel und genehmigt ist.

AG-270 in Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin

1. B. ≥ 18 Jahre alt sein;
2. B. lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas haben, das durch CDKN2A-Deletion und/oder MTAP-Deletion gekennzeichnet ist;
3. B. Beweise für einen homozygoten Verlust von CDKN2A und/oder MTAP im Tumorgewebe des Teilnehmers haben. In der Dosiserweiterungsphase der Kombination müssen die Teilnehmer eine homozygote MTAP-Deletion aufweisen;
4. B. Sie haben nicht mehr als 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten. Die Teilnehmer wurden möglicherweise mit einer zytotoxischen Chemotherapie im adjuvanten Setting behandelt, wenn die letzte Dosis einer solchen adjuvanten Behandlung mindestens 6 Monate vor der Verabreichung der ersten Dosen von AG-270, nab-Paclitaxel und Gemcitabin verabreicht wurde; Die Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie im adjuvanten Setting wird nicht zu den Linien der vorangegangenen zytotoxischen Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung gezählt. Die Anzahl der nicht-zytotoxischen Therapien, die ein Teilnehmer erhalten haben darf, ist nicht begrenzt;
5. B. einen ECOG PS von ≤1 haben;
6. B. Haben Sie einen Hämoglobinwert von ≥9,0 g/dl ohne Erythrozytentransfusion für ≥1 Monat;
7. B. Haben Sie einen ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. B. Haben Sie eine Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/l;
9. B. ein Serum-Gesamtbilirubin von ≤ 1,5 × ULN haben;
10. B. Haben Sie eine ALT ≤ 3,0 × ULN. (Hinweis: Es gibt keine besonderen Anforderungen für AST oder ALP.);
11. B. Haben Sie ein Serum-Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. B. alle Kriterien erfüllen, die für die sichere und ordnungsgemäße Anwendung von nab-Paclitaxel und Gemcitabin erforderlich sind;
13. B. Vollständig erholt von einer größeren Operation und von den akuten toxischen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie und Strahlentherapie. Verbleibende chronische Toxizitäten einer vorherigen Therapie ≤ Grad 2 (z. B. periphere Neuropathie, verbleibende Alopezie) sind zulässig;
14. B. Teilnehmerinnen, die vor der Menopause sind oder die Menopause weniger als 2 Jahre hinter sich haben und die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben, müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss erneut durchgeführt werden. nicht mehr als 72 Stunden vor Beginn von AG-270 als negativ bestätigt. Gebärfähige Frauen sowie gebärfähige Männer mit gebärfähigen weiblichen Partnern müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung (darunter mindestens 1 Barriereform) anzuwenden Studie und für 6 Monate (für Frauen) und für 3 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis von AG-270. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethoden (z. B. synthetische Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit spermizidem Schaum, Creme oder Gel) oder Sterilisation des männlichen Partners;
15. B. Kann verstehen und hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers zustimmen, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine informierte Zustimmung zu erteilen, wenn dies für den Standort und/oder das IRB/IEC des Standorts akzeptabel und genehmigt ist.

Ausschlusskriterien (alle Behandlungsarme):

1. eine primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) haben (z. B. Glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Metastasen im ZNS haben, die symptomatisch sind und/oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder krampflösenden Medikamenten erfordern. Allerdings können Teilnehmer, die die Behandlung (Strahlentherapie) für ZNS-Metastasen abgeschlossen haben und keine weitere Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, in diese Studie aufgenommen werden;
3. Haben Sie eine Geschichte von Gilbert-Syndrom;
4. Haben Sie eine degenerative Netzhauterkrankung. Zu den Netzhauterkrankungen, die den Ausschluss eines Teilnehmers erfordern, gehören: Glaukom (mit Ausnahme des Engwinkelglaukoms), erbliche Netzhauterkrankungen wie Retinitis pigmentosa; retinale arterielle Verschlusskrankheit; und Netzhauterkrankungen mit fortgeschrittener Narbenbildung, einschließlich altersbedingter Makuladegeneration und myopischer Degeneration mit geographischer Atrophie;
5. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung haben, die die Resorption von AG-270 erheblich verändern können, einschließlich ungelöster Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die dem CTCAE-Grad (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) entspricht > 1;

6. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   1. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
   2. Akuter Myokardinfarkt oder Angina pectoris;
   3. Schlaganfall;
   4. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (Teilnehmer mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen).
7. Haben Sie ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Methode (QTcF) > 470 Millisekunden (ms);
8. Haben Sie gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z. B. klinisch signifikante Lungenerkrankung, klinisch signifikante neurologische Störung, aktive oder unkontrollierte Infektion);
9. Weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis von AG-270 eine systemische Krebsbehandlung oder Strahlentherapie erhalten haben. Teilnehmer mit kastrationsresistentem Prostatakrebs können die Therapie mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons (LHRH) fortsetzen, während sie an dieser Studie teilnehmen. Die Fortsetzung der unterstützenden Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab ist ebenfalls erlaubt, unabhängig von der zugrunde liegenden Malignität;
10. weniger als 6 Wochen vor der ersten Dosis von AG-270 eine Radioimmuntherapie (z. B. 131I-Tositumomab, 90Y-Ibritumomab-Tiuxetan) erhalten haben;
11. Weniger als 4 Wochen vor der ersten Dosis von AG-270 eine Behandlung mit einem therapeutischen Antikörper erhalten haben. Ein Zeitraum von mindestens 2 Wochen zwischen der letzten Behandlung mit einem therapeutischen Antikörper und der ersten Dosis von AG-270 kann bei Teilnehmern mit schnell fortschreitenden oder aggressiven Subtypen von Lymphomen nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zugelassen werden;
12. Weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis von AG-270 eine Behandlung mit einem kleinen Prüfpräparat erhalten haben. Darüber hinaus sollte die erste Dosis von AG-270 nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des kleinen Prüfmoleküls verstrichen ist;
13. Erfordern Sie eine fortgesetzte Behandlung mit einem Medikament, das bekanntermaßen ein starker Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP)3A-Enzymen ist. (Eine Behandlung mit moderaten oder schwachen CYP-Enzym-Hemmern ist erlaubt.);
14. eine fortgesetzte Behandlung mit einem Medikament erfordern, das bekanntermaßen ein starker Induktor von CYP3A ist;
15. eine fortgesetzte Behandlung mit einem Medikament erfordern, das bekanntermaßen ein starker Inhibitor von CYP2C8 ist;
16. eine fortgesetzte Behandlung mit einem Medikament erfordern, das ein sensitives CYP2C9-Substrat mit einer engen therapeutischen Breite ist;
17. Eine fortgesetzte Behandlung mit Medikamenten erfordern, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes bergen;
18. schwanger sind oder stillen;
19. eine andere medizinische oder psychische Erkrankung haben, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben oder an der Studie teilzunehmen;
20. 2 Stunden vor und 2 Stunden nach jeder Dosis von AG-270 keine Nahrung oder Flüssigkeiten außer Wasser zu sich nehmen können.