Estudio de AG-270 en participantes con tumores sólidos avanzados o linfoma con pérdida de MTAP

Criterios de inclusión:

AG-270 Monoterapia

1. Ser ≥18 años de edad;
2. Tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor sólido avanzado o linfoma que ha progresado a pesar de al menos una línea de tratamiento anterior y para el cual no se dispone de una terapia estándar eficaz adicional. Para este estudio, la terapia estándar efectiva se define como un tratamiento que ha demostrado ser curativo y/o prolongar la supervivencia. Además, los participantes que no se consideren candidatos para la terapia estándar o que rechacen la terapia estándar son elegibles para este estudio; en tales casos, se requiere documentación de la razón por la que se omitió o rechazó una terapia estándar;
3. Tener evidencia de pérdida homocigota del inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) y/o MTAP en el tejido tumoral del participante;
4. Tiene una enfermedad que puede evaluarse clínicamente para mejorar o progresar. En la fase de expansión de la dosis del brazo del estudio, los participantes deben tener una enfermedad que sea medible, según lo definido por los criterios de la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) para tumores sólidos (Eisenhauer et al, 2009) o los criterios de Lugano para linfoma (Cheson et al, 2014);
5. Tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤2;
6. Tener una hemoglobina ≥9,0 gramos por decilitro (g/dL) sin transfusión de glóbulos rojos durante ≥1 mes;
7. Tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 10^9/litro (L);
8. Tener un recuento de plaquetas ≥75 × 10^9/L;
9. Tener una bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
10. Tener una alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × ULN. (Nota: no existen requisitos específicos para la aspartato aminotransferasa (AST) o la fosfatasa alcalina [ALP]);
11. Tener una creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. Estar completamente recuperado de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y la radioterapia previas. Se permiten toxicidades crónicas residuales de la terapia anterior ≤ Grado 2 (p. ej., neuropatía periférica, alopecia residual);
13. Las participantes femeninas que son premenopáusicas o han experimentado la menopausia durante menos de 2 años y que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y se debe volver a realizar una prueba de embarazo en suero u orina. confirmado como negativo no más de 72 horas antes de iniciar AG-270. Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 2 formas eficaces de anticoncepción (incluida al menos 1 forma de barrera) desde el momento de dar el consentimiento informado, durante el estudio, y durante 6 meses (para mujeres) y durante 3 meses (para hombres) después de la última dosis de AG-270. Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, métodos de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina;
14. Capaz de entender y ha dado su consentimiento informado por escrito. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.

AG-270 en Combinación con Docetaxel

1. a. Ser ≥18 años de edad;
2. a. Tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que haya sido tratado con no más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el contexto de enfermedad metastásica (etapa 4). Se permiten tres líneas previas de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica si una de las 3 líneas fue un tratamiento de mantenimiento. Los participantes con tumores sólidos que no sean NSCLC para los que está indicado docetaxel son elegibles para el grupo de aumento de dosis, pero también deben haber recibido no más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el contexto de enfermedad metastásica; Tanto para los participantes con NSCLC como para los participantes con otras neoplasias malignas, se permite el tratamiento previo con taxanos, pero no se permite el tratamiento previo con docetaxel. No hay limitación en la cantidad de terapias no citotóxicas que un participante con NSCLC u otra neoplasia maligna puede haber recibido;
3. a. Tener evidencia de pérdida homocigota de CDKN2A y/o MTAP en el tejido tumoral del participante. En la fase de expansión de la dosis de la combinación, los participantes deben tener deleción MTAP homocigótica;
4. a. Tiene una enfermedad que puede evaluarse clínicamente para mejorar o progresar. En la fase de expansión de dosis de este brazo de estudio, los participantes deben tener una enfermedad que sea medible, según lo definido por los criterios RECIST Versión 1.1 para tumores sólidos (Eisenhauer et al, 2009);
5. a. Tener un ECOG PS de ≤1;
6. a. Tener una hemoglobina ≥9,0 g/dl sin transfusión de glóbulos rojos durante ≥1 mes;
7. a. Tener un ANC ≥1.5 × 10^9/L;
8. a. Tener un recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L;
9. a. Tener una bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN;
10. a. Tener un ALT ≤3.0 × ULN. Si ALP es >2,5 × ULN y el aumento de ALP no se puede atribuir a metástasis óseas u otra enfermedad ósea, entonces el participante debe tener valores de ALT y AST que sean ambos <1,0 × ULN; este requisito se ajusta a la etiqueta actual de Taxotere®;
11. a. Tener una creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. a. Cumplir con los criterios necesarios para el uso seguro y adecuado de docetaxel;
13. a. Estar completamente recuperado de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y la radioterapia previas. Se permiten toxicidades crónicas residuales de la terapia anterior ≤ Grado 2 (p. ej., neuropatía periférica, alopecia residual);
14. a. Las participantes femeninas que son premenopáusicas o han experimentado la menopausia durante menos de 2 años y que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y se debe volver a realizar una prueba de embarazo en suero u orina. confirmado como negativo no más de 72 horas antes de iniciar AG-270. Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 2 formas eficaces de anticoncepción (incluida al menos 1 forma de barrera) desde el momento de dar el consentimiento informado, durante el estudio, y durante 6 meses (para mujeres) y durante 3 meses (para hombres) después de la última dosis de AG-270. Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, métodos de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina;
15. a. Capaz de entender y ha dado su consentimiento informado por escrito. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si el sitio y/o el IRB/IEC del sitio lo aceptan y lo aprueban.

AG-270 en combinación con nab-paclitaxel y gemcitabina

1. b. Ser ≥18 años de edad;
2. b. Tienen adenocarcinoma ductal pancreático localmente avanzado o metastásico caracterizado por deleción de CDKN2A y/o deleción de MTAP;
3. b. Tener evidencia de pérdida homocigota de CDKN2A y/o MTAP en el tejido tumoral del participante. En la fase de expansión de la dosis de la combinación, los participantes deben tener deleción MTAP homocigótica;
4. b. Haber recibido no más de 1 línea previa de quimioterapia citotóxica para enfermedad avanzada o metastásica. Los participantes pueden haber sido tratados con quimioterapia citotóxica en el entorno adyuvante si la dosis final de dicho tratamiento adyuvante se administró al menos 6 meses antes de la administración de las primeras dosis de AG-270, nab-paclitaxel y gemcitabina; el tratamiento con quimioterapia citotóxica en el entorno adyuvante no se contará en las líneas de quimioterapia citotóxica previa para enfermedad avanzada o metastásica. No hay limitación en la cantidad de terapias no citotóxicas que un participante puede haber recibido;
5. b. Tener un ECOG PS de ≤1;
6. b. Tener una hemoglobina ≥9,0 g/dl sin transfusión de glóbulos rojos durante ≥1 mes;
7. b. Tener un ANC ≥1.5 × 10^9/L;
8. b. Tener un recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L;
9. b. Tener una bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× LSN;
10. b. Tener un ALT ≤3.0 × ULN. (Nota: no hay requisitos específicos para AST o ALP);
11. b. Tener una creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN;
12. b. Cumplir con los criterios necesarios para el uso seguro y adecuado de nab-paclitaxel y gemcitabina;
13. b. Estar completamente recuperado de una cirugía mayor y de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia y la radioterapia previas. Se permiten toxicidades crónicas residuales de la terapia anterior ≤ Grado 2 (p. ej., neuropatía periférica, alopecia residual);
14. b. Las participantes femeninas que son premenopáusicas o han experimentado la menopausia durante menos de 2 años y que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y se debe volver a realizar una prueba de embarazo en suero u orina. confirmado como negativo no más de 72 horas antes de iniciar AG-270. Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 2 formas eficaces de anticoncepción (incluida al menos 1 forma de barrera) desde el momento de dar el consentimiento informado, durante el estudio, y durante 6 meses (para mujeres) y durante 3 meses (para hombres) después de la última dosis de AG-270. Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, métodos de doble barrera (p. ej., condones sintéticos, diafragma o capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o esterilización de la pareja masculina;
15. b. Capaz de entender y ha dado su consentimiento informado por escrito. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si el sitio y/o el IRB/IEC del sitio lo aceptan y lo aprueban.

Criterios de exclusión (todos los brazos de tratamiento):

1. Tiene una neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Tiene metástasis en el SNC que es sintomática y/o requiere terapia con corticosteroides o medicación anticonvulsiva. Sin embargo, los participantes que completaron el tratamiento (radioterapia) para las metástasis del SNC y no requieren un tratamiento continuo con corticosteroides o anticonvulsivos pueden inscribirse en este estudio;
3. Tener antecedentes de síndrome de Gilbert;
4. Tiene una enfermedad degenerativa de la retina. Las enfermedades de la retina que requieren la exclusión de un participante incluyen: glaucoma (con la excepción del glaucoma de ángulo estrecho), enfermedades hereditarias de la retina como la retinitis pigmentosa; enfermedad oclusiva arterial retiniana; y enfermedad de la retina con cicatrización avanzada, que incluye degeneración macular relacionada con la edad y degeneración miópica con atrofia geográfica;
5. Tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de AG-270, incluida cualquier náusea, vómito o diarrea no resueltos que sean de grado > 1;

6. Haber tenido una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluido cualquiera de los siguientes:

   1. insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. infarto agudo de miocardio o angina de pecho;
   3. Ataque;
   4. Arritmia cardíaca no controlada (no se excluyen los participantes con fibrilación auricular de frecuencia controlada).
7. Tener un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando el método de Fridericia (QTcF) >470 milisegundos (mseg);
8. Tener cualquier otra afección médica concomitante grave y/o no controlada concurrente que pueda comprometer la participación en el estudio (p. ej., enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada);
9. Haber recibido tratamiento anticanceroso sistémico o radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis de AG-270. Los participantes con cáncer de próstata resistente a la castración pueden continuar la terapia con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) mientras participan en este estudio. También se permite la continuación de la terapia de apoyo con bisfosfonatos o denosumab, independientemente de la malignidad subyacente;
10. Haber recibido radioinmunoterapia (p. ej., 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) menos de 6 semanas antes de la primera dosis de AG-270;
11. Haber recibido tratamiento con un anticuerpo terapéutico menos de 4 semanas antes de la primera dosis de AG-270. Se puede permitir un período mínimo de 2 semanas entre el último tratamiento con un anticuerpo terapéutico y la primera dosis de AG-270 en participantes con subtipos de linfoma rápidamente progresivos o agresivos después de consultarlo con el monitor médico;
12. Haber recibido tratamiento con una molécula pequeña en investigación menos de 2 semanas antes de la primera dosis de AG-270. Además, la primera dosis de AG-270 no debe administrarse antes de que haya transcurrido un período mayor o igual a 5 semividas de la molécula pequeña en investigación;
13. Requiere tratamiento continuo con un medicamento que se sabe que es un fuerte inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A. (Se permite el tratamiento con inhibidores de la enzima CYP moderados o débiles);
14. Requerir tratamiento continuo con un medicamento que se sabe que es un inductor fuerte de CYP3A;
15. Requerir tratamiento continuo con un medicamento que se sabe que es un fuerte inhibidor de CYP2C8;
16. Requerir tratamiento continuo con un medicamento que sea un sustrato sensible de CYP2C9 con un índice terapéutico estrecho;
17. Requerir tratamiento continuo con medicamentos que se sabe que conllevan un riesgo de torsades de pointes;
18. Está embarazada o amamantando;
19. Tiene cualquier otra condición médica o psicológica que el Investigador considere que probablemente interfiere con la capacidad del participante para dar su consentimiento informado o participar en el estudio;
20. No puede ingerir alimentos ni líquidos que no sean agua durante 2 horas antes y 2 horas después de cada dosis de AG-270.