Az AG-270 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatokban vagy limfómában szenvedő betegeknél, akiknek MTAP vesztesége van

Bevételi kritériumok:

AG-270 Monoterápia

1. ≥18 évesnek kell lenni;
2. Előrehaladott szolid tumor vagy limfóma szövettanilag megerősített diagnózisa, amely legalább egy korábbi kezelés ellenére előrehaladott, és amelyre nem áll rendelkezésre további hatékony standard terápia. Ebben a vizsgálatban a hatékony standard terápia olyan kezelés, amelyről bebizonyosodott, hogy gyógyító és/vagy meghosszabbítja a túlélést. Ezen túlmenően, azok a résztvevők is részt vehetnek ebben a vizsgálatban, akikről úgy gondolják, hogy nem jelöltek a standard terápiára, vagy akik elutasítják a standard terápiát; ilyen esetekben a standard terápia elhagyásának vagy elutasításának okát dokumentálni kell;
3. Bizonyítékot kap a ciklin-dependens kináz-inhibitor 2A (CDKN2A) és/vagy MTAP homozigóta elvesztésére a résztvevő tumorszövetében;
4. Olyan betegsége van, amelynek javulása vagy progressziója klinikailag értékelhető. A vizsgálati ág dózis-kiterjesztési szakaszában a résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amint azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verzió szolid tumorokra vonatkozó kritériumai (Eisenhauer és mtsai, 2009) vagy a Luganói kritériumok határozzák meg. limfóma (Cheson és mtsai, 2014);
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza (PS) ≤2;
6. Hemoglobinszintje ≥9,0 gramm/dl (g/dL) vörösvérsejt-transzfúzió nélkül ≥1 hónapig;
7. Az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/liter (L);
8. vérlemezkeszáma ≥75 × 10^9/l;
9. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN);
10. Az alanin aminotranszferáz (ALT) értéke ≤3,0 × ULN. (Megjegyzés: Nincsenek speciális követelmények az aszpartát-aminotranszferázra (AST) vagy az alkalikus foszfatázra [ALP];
11. A szérum kreatinin értéke ≤1,5 ​​× ULN;
12. Teljesen felépült a nagy műtétek, valamint a korábbi kemoterápia és sugárterápia akut toxikus hatásaiból. A korábbi terápia maradék krónikus toxicitása ≤ 2. fokozat (pl. perifériás neuropathia, reziduális alopecia) megengedett;
13. Azon női résztvevőknél, akik premenopauzában vannak, vagy 2 évnél rövidebb menopauza volt, és nem estek át méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy peteelzáródáson, negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrés során, és a szérum vagy vizelet terhességi tesztjét újra el kell végezni. negatívnak bizonyult legkésőbb 72 órával az AG-270 megkezdése előtt. A szaporodóképes nőstényeknek, valamint a nemzőképes nőstény partnerekkel rendelkező termékeny férfiaknak vállalniuk kell, hogy tartózkodnak a szexuális érintkezéstől, vagy 2 hatékony fogamzásgátlási módot (beleértve legalább 1 barrier formát) alkalmaznak a beleegyezés megadásának időpontjától számítva. 6 hónapig (nőknél) és 3 hónapig (férfiaknál) az AG-270 utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás hatékony formái a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős gátat biztosító módszerek (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása;
14. Képes megérteni, és írásos beleegyezését adta. A jogilag meghatalmazott képviselő hozzájárulhat egy olyan résztvevő nevében, aki egyébként nem tud tájékozott hozzájárulást megadni, ha azt a webhely és/vagy a webhely Intézményi Ellenőrző Testülete (IRB)/Független Etikai Bizottsága (IEC) elfogadja és jóváhagyja.

AG-270 docetaxellel kombinálva

1. a. ≥18 évesnek kell lenni;
2. a. Szövettanilag megerősített nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) diagnózisa van, amelyet legfeljebb 2 korábbi citotoxikus kemoterápiával kezeltek metasztatikus (4. stádium) betegség hátterében. A metasztatikus betegségek citotoxikus kemoterápiájának három korábbi sorozata megengedett, ha a 3 vonal közül az egyik fenntartó kezelés volt. Azok a résztvevők, akiknek az NSCLC-től eltérő szolid tumorja van, és amelyre a docetaxel javallt, jogosultak a dózis-eszkalációs karra, de az áttétes betegség hátterében legfeljebb 2 korábbi citotoxikus kemoterápiában részesültek; Mind az NSCLC-ben, mind az egyéb rosszindulatú daganatokban szenvedő résztvevők esetében megengedett az előzetes taxánkezelés, de az előzetes docetaxel-kezelés nem megengedett. Nincs korlátozva a nem citotoxikus terápiák száma, amelyeket egy NSCLC-ben vagy más rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevő kaphat;
3. a. Legyen bizonyítéka a CDKN2A és/vagy MTAP homozigóta elvesztésére a résztvevő tumorszövetében. A kombináció dózis-kiterjesztési fázisában a résztvevőknek homozigóta MTAP-delécióval kell rendelkezniük;
4. a. Olyan betegsége van, amelynek javulása vagy progressziója klinikailag értékelhető. Ennek a vizsgálati karnak a dózis-kiterjesztési szakaszában a résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, a szolid tumorokra vonatkozó RECIST 1.1-es verzió kritériumai szerint (Eisenhauer et al, 2009);
5. a. ECOG PS értéke ≤1;
6. a. Hemoglobinszintje ≥9,0 g/dl vörösvérsejt-transzfúzió nélkül ≥1 hónapig;
7. a. ANC értéke ≥1,5 × 10^9/L;
8. a. vérlemezkeszáma ≥100 × 10^9/l;
9. a. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN;
10. a. Az ALT értéke ≤3,0 × ULN. Ha az ALP > 2,5 × ULN, és az ALP növekedése nem tudható be csontmetasztázisoknak vagy más csontbetegségnek, akkor a résztvevőnek olyan ALT és AST értékkel kell rendelkeznie, amelyek mindketten <1,0 × ULN; ez a követelmény megfelel a Taxotere® jelenlegi címkéjének;
11. a. A szérum kreatinin értéke ≤1,5 ​​× ULN;
12. a. Meg kell felelnie a docetaxel biztonságos és megfelelő használatához szükséges feltételeknek;
13. a. Teljesen felépült a nagy műtétek, valamint a korábbi kemoterápia és sugárterápia akut toxikus hatásaiból. A korábbi terápia maradék krónikus toxicitása ≤ 2. fokozat (pl. perifériás neuropathia, reziduális alopecia) megengedett;
14. a. A menopauza előtti vagy 2 évnél rövidebb menopauzán átesett női résztvevők esetében, akik nem estek át méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy peteelzáródáson, negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrés során, és szérum vagy vizelet terhességi tesztet újra kell végezni. negatívnak bizonyult legkésőbb 72 órával az AG-270 megkezdése előtt. A szaporodóképes nőstényeknek, valamint a nemzőképes nőstény partnerekkel rendelkező termékeny férfiaknak vállalniuk kell, hogy tartózkodnak a szexuális érintkezéstől, vagy 2 hatékony fogamzásgátlási módot (beleértve legalább 1 barrier formát) alkalmaznak a beleegyezés megadásának időpontjától számítva. 6 hónapig (nőknél) és 3 hónapig (férfiaknál) az AG-270 utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás hatékony formái a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős gátat biztosító módszerek (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása;
15. a. Képes megérteni, és írásos beleegyezését adta. A jogilag meghatalmazott képviselő hozzájárulhat egy olyan résztvevő nevében, aki egyébként nem tud tájékozott hozzájárulást adni, ha azt a webhely és/vagy a webhely IRB/IEC-je elfogadja és jóváhagyja.

AG-270 nab-Paclitaxellel és gemcitabinnal kombinálva

1. b. ≥18 évesnek kell lenni;
2. b. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigy ductalis adenokarcinómája van, amelyet CDKN2A deléció és/vagy MTAP deléció jellemez;
3. b. Legyen bizonyítéka a CDKN2A és/vagy MTAP homozigóta elvesztésére a résztvevő tumorszövetében. A kombináció dózis-kiterjesztési fázisában a résztvevőknek homozigóta MTAP-delécióval kell rendelkezniük;
4. b. Legfeljebb 1 korábbi citotoxikus kemoterápiát kapott előrehaladott vagy áttétes betegség miatt. Lehetséges, hogy a résztvevőket citotoxikus kemoterápiával kezelték adjuváns környezetben, ha az ilyen adjuváns kezelés végső adagját legalább 6 hónappal az AG-270, a nab-paclitaxel és a gemcitabin első adagjának beadása előtt adták; az adjuváns környezetben végzett citotoxikus kemoterápiás kezelés nem számít bele az előrehaladott vagy metasztatikus betegség korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelésének sorába. Nincs korlátozva a nem citotoxikus terápiák száma, amelyeket a résztvevő kaphat;
5. b. ECOG PS értéke ≤1;
6. b. Hemoglobinszintje ≥9,0 g/dl vörösvérsejt-transzfúzió nélkül ≥1 hónapig;
7. b. ANC értéke ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. vérlemezkeszáma ≥100 × 10^9/l;
9. b. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× ULN;
10. b. Az ALT értéke ≤3,0 × ULN. (Megjegyzés: Az AST-re vagy az ALP-re nincsenek speciális követelmények.);
11. b. A szérum kreatinin értéke ≤1,5 ​​× ULN;
12. b. Meg kell felelnie a nab-paclitaxel és a gemcitabine biztonságos és megfelelő használatához szükséges feltételeknek;
13. b. Teljesen felépült a nagy műtétek, valamint a korábbi kemoterápia és sugárterápia akut toxikus hatásaiból. A korábbi terápia maradék krónikus toxicitása ≤ 2. fokozat (pl. perifériás neuropathia, reziduális alopecia) megengedett;
14. b. A menopauza előtti vagy 2 évnél rövidebb menopauzán átesett női résztvevők esetében, akik nem estek át méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy peteelzáródáson, negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrés során, és szérum vagy vizelet terhességi tesztet újra kell végezni. negatívnak bizonyult legkésőbb 72 órával az AG-270 megkezdése előtt. A szaporodóképes nőstényeknek, valamint a nemzőképes nőstény partnerekkel rendelkező termékeny férfiaknak vállalniuk kell, hogy tartózkodnak a szexuális érintkezéstől, vagy 2 hatékony fogamzásgátlási módot (beleértve legalább 1 barrier formát) alkalmaznak a beleegyezés megadásának időpontjától számítva. 6 hónapig (nőknél) és 3 hónapig (férfiaknál) az AG-270 utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás hatékony formái a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciók, tapaszok, méhen belüli eszközök, kettős gátat biztosító módszerek (pl. szintetikus óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermicid habbal, krémmel vagy géllel) vagy a férfi partner sterilizálása;
15. b. Képes megérteni, és írásos beleegyezését adta. A jogilag meghatalmazott képviselő hozzájárulhat egy olyan résztvevő nevében, aki egyébként nem tud tájékozott hozzájárulást adni, ha azt a webhely és/vagy a webhely IRB/IEC-je elfogadja és jóváhagyja.

Kizárási kritériumok (minden kezelési kar):

1. elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganata van (pl. glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Ha áttétje van a központi idegrendszerben, ami tüneti és/vagy kortikoszteroid- vagy görcsoldó gyógyszeres kezelést igényel. Mindazonáltal olyan résztvevők bevonhatók ebbe a vizsgálatba, akik befejezték a központi idegrendszeri metasztázisok kezelését (sugárterápiát), és nincs szükségük további kortikoszteroid- vagy görcsoldó kezelésre;
3. kórtörténetében Gilbert-szindróma szerepel;
4. Degeneratív retinabetegsége van. A résztvevők kizárását igénylő retina betegségek a következők: glaukóma (a szűk zugú glaukóma kivételével), örökletes retinabetegségek, mint például retinitis pigmentosa; retina artériás elzáródásos betegség; és előrehaladott hegesedéssel járó retinabetegség, ideértve az életkorral összefüggő makuladegenerációt és a földrajzi sorvadással járó rövidlátó degenerációt;
5. Ha a gasztrointesztinális (GI) funkciója károsodott vagy GI-betegsége van, amely jelentősen megváltoztathatja az AG-270 felszívódását, beleértve a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) általános terminológiai kritériumai a mellékhatásokra (CTCAE) fokozatú minden megoldatlan hányingert, hányást vagy hasmenést 1;

6. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül jelentős aktív szívbetegségben szenvedett, beleértve a következők bármelyikét:

   1. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség;
   2. Akut miokardiális infarktus vagy angina pectoris;
   3. Stroke;
   4. Kontrollálatlan szívritmuszavar (a frekvenciaszabályozott pitvarfibrillációban szenvedő résztvevők nincsenek kizárva).
7. Legyen szívritmussal korrigált QT-intervalluma Fridericia módszerével (QTcF) >470 milliszekundum (msec);
8. Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapota van, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. klinikailag jelentős tüdőbetegség, klinikailag jelentős neurológiai rendellenesség, aktív vagy kontrollálatlan fertőzés);
9. Szisztémás rákellenes kezelésben vagy sugárkezelésben részesült kevesebb mint 2 héttel az AG-270 első adagja előtt. A kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedők folytathatják a luteinizáló hormon felszabadító hormon (LHRH) agonistával végzett kezelést, miközben részt vesznek ebben a vizsgálatban. A szupportív kezelés folytatása biszfoszfonátokkal vagy denosumabbal szintén megengedett, függetlenül a mögöttes rosszindulatú daganattól;
10. radioimmunterápiában (pl. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) részesült kevesebb mint 6 héttel az AG-270 első adagja előtt;
11. Kevesebb mint 4 héttel az AG-270 első adagja előtt terápiás antitesttel kezeltek. A terápiás ellenanyaggal végzett utolsó kezelés és az AG-270 első adagja között legalább 2 hetes időszak engedélyezhető a limfóma gyorsan progresszív vagy agresszív altípusaiban szenvedő résztvevők esetében, az orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően;
12. Kevesebb mint 2 héttel az AG-270 első adagja előtt egy vizsgált kismolekulával kezeltek. Ezen túlmenően, az AG-270 első adagját nem szabad beadni a vizsgált kismolekula 5 felezési idejénél nagyobb vagy azzal egyenlő időszak letelte előtt;
13. Folyamatos kezelést igényel egy olyan gyógyszerrel, amelyről ismert, hogy erősen gátolja a citokróm P450 (CYP)3A enzimeket. (Közepes vagy gyenge CYP enzimgátlókkal történő kezelés megengedett.);
14. Folyamatos kezelést igényel olyan gyógyszerrel, amelyről ismert, hogy erős CYP3A induktor;
15. Folyamatos kezelést igényel olyan gyógyszerrel, amelyről ismert, hogy erős CYP2C8 inhibitor;
16. Folyamatos kezelést igényel olyan gyógyszerrel, amely szűk terápiás indexű, érzékeny CYP2C9 szubsztrát;
17. Folyamatos kezelést igényelnek olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy torsades de pointes kockázatát hordozzák;
18. terhes vagy szoptat;
19. Bármilyen egyéb egészségügyi vagy pszichológiai állapota a vizsgálatvezető szerint valószínűleg akadályozza a résztvevőt abban, hogy tájékozott beleegyezését adja vagy a vizsgálatban részt vegyen;
20. Az AG-270 minden adagja előtt és után 2 órában nem tudnak ételt vagy folyadékot fogyasztani, kivéve a vizet.