Studio dell'AG-270 nei partecipanti con tumori solidi avanzati o linfoma con perdita di MTAP

Criterio di inclusione:

AG-270 Monoterapia

1. Avere ≥18 anni di età;
2. Avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido avanzato o linfoma che è progredito nonostante almeno una precedente linea di trattamento e per il quale non è disponibile un'ulteriore terapia standard efficace. Per questo studio, la terapia standard efficace è definita come trattamento che ha dimostrato di essere curativo e/o di prolungare la sopravvivenza. Inoltre, i partecipanti che sono considerati non candidati alla terapia standard o che rifiutano la terapia standard sono idonei per questo studio; in tali casi è richiesta la documentazione del motivo dell'omissione o del rifiuto di una terapia standard;
3. Avere evidenza di perdita omozigote dell'inibitore della chinasi ciclina-dipendente 2A (CDKN2A) e/o MTAP nel tessuto tumorale del partecipante;
4. Avere una malattia che può essere clinicamente valutata per il miglioramento o la progressione. Nella fase di espansione della dose del braccio dello studio, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 per i tumori solidi (Eisenhauer et al, 2009) o dai criteri di Lugano per linfoma (Cheson et al, 2014);
5. Avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤2;
6. Avere un'emoglobina ≥9,0 grammi per decilitro (g/dL) senza trasfusione di globuli rossi per ≥1 mese;
7. Avere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litro (L);
8. Avere una conta piastrinica ≥75 × 10^9/L;
9. Avere una bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN);
10. Avere un'alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 × ULN. (Nota: non ci sono requisiti specifici per l'aspartato aminotransferasi (AST) o la fosfatasi alcalina [ALP]);
11. Avere una creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN;
12. Essere completamente guarito da un intervento chirurgico importante e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia. Sono consentite tossicità croniche residue di una precedente terapia ≤ Grado 2 (p. es., neuropatia periferica, alopecia residua);
13. Le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa o in menopausa da meno di 2 anni e che non sono state sottoposte a isterectomia, ooforectomia bilaterale o occlusione tubarica devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto confermato come negativo non più di 72 ore prima dell'inizio dell'AG-270. Le donne in età fertile e gli uomini fertili con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno 1 forma di barriera) dal momento in cui forniscono il consenso informato, durante il studio, e per 6 mesi (per le femmine) e per 3 mesi (per i maschi) dopo l'ultima dose di AG-270. Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodi a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile;
14. In grado di comprendere e ha fornito il consenso informato scritto. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che non è altrimenti in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) del sito.

AG-270 in combinazione con docetaxel

1. UN. Avere ≥18 anni di età;
2. UN. Avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che è stato trattato con non più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica nel contesto della malattia metastatica (stadio 4). Sono consentite tre linee precedenti di chemioterapia citotossica per la malattia metastatica se una delle 3 linee era un trattamento di mantenimento. I partecipanti con tumori solidi diversi dal NSCLC per i quali è indicato docetaxel sono idonei per il braccio di aumento della dose, ma devono anche aver ricevuto non più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica nel contesto della malattia metastatica; Sia per i partecipanti con NSCLC che per i partecipanti con altri tumori maligni è consentito un precedente trattamento con taxani, ma non è consentito un precedente trattamento con docetaxel. Non vi è alcun limite al numero di terapie non citotossiche che un partecipante con NSCLC o con un altro tumore maligno può aver ricevuto;
3. UN. Avere evidenza di perdita omozigote di CDKN2A e/o MTAP nel tessuto tumorale del partecipante. Nella fase di espansione della dose della combinazione, i partecipanti devono avere una delezione MTAP omozigote;
4. UN. Avere una malattia che può essere clinicamente valutata per il miglioramento o la progressione. Nella fase di espansione della dose di questo braccio di studio, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, come definito dai criteri RECIST versione 1.1 per i tumori solidi (Eisenhauer et al, 2009);
5. UN. Avere un ECOG PS di ≤1;
6. UN. Avere un'emoglobina ≥9,0 g/dL senza trasfusione di globuli rossi per ≥1 mese;
7. UN. Avere un ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. UN. Avere una conta piastrinica ≥100 × 10^9/L;
9. UN. Avere una bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN;
10. UN. Avere un ALT ≤3,0 × ULN. Se l'ALP è >2,5 × ULN e l'aumento dell'ALP non può essere attribuito a metastasi ossee o ad altre malattie ossee, il partecipante deve avere valori di ALT e AST entrambi <1,0 × ULN; questo requisito è conforme all'attuale etichetta per Taxotere®;
11. UN. Avere una creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN;
12. UN. Soddisfare tutti i criteri necessari per l'uso sicuro e corretto di docetaxel;
13. UN. Essere completamente guarito da un intervento chirurgico importante e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia. Sono consentite tossicità croniche residue della precedente terapia ≤ Grado 2 (p. es., neuropatia periferica, alopecia residua);
14. UN. Le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa o in menopausa da meno di 2 anni e che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto confermato come negativo non più di 72 ore prima dell'inizio dell'AG-270. Le donne in età fertile e gli uomini fertili con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno 1 forma di barriera) dal momento in cui forniscono il consenso informato, durante il studio, e per 6 mesi (per le femmine) e per 3 mesi (per i maschi) dopo l'ultima dose di AG-270. Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodi a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile;
15. UN. In grado di comprendere e ha fornito il consenso informato scritto. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che altrimenti non sarebbe in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dall'IRB/IEC del sito.

AG-270 in combinazione con nab-Paclitaxel e gemcitabina

1. B. Avere ≥18 anni di età;
2. B. Adenocarcinoma duttale pancreatico localmente avanzato o metastatico caratterizzato da delezione CDKN2A e/o delezione MTAP;
3. B. Avere evidenza di perdita omozigote di CDKN2A e/o MTAP nel tessuto tumorale del partecipante. Nella fase di espansione della dose della combinazione, i partecipanti devono avere una delezione MTAP omozigote;
4. B. - Non aver ricevuto più di 1 linea precedente di chemioterapia citotossica per malattia avanzata o metastatica. I partecipanti possono essere stati trattati con chemioterapia citotossica nel contesto adiuvante se la dose finale di tale trattamento adiuvante è stata somministrata almeno 6 mesi prima della somministrazione delle prime dosi di AG-270, nab-paclitaxel e gemcitabina; il trattamento con chemioterapia citotossica nel setting adiuvante non verrà conteggiato nelle linee di precedente chemioterapia citotossica per malattia avanzata o metastatica. Non vi è alcun limite al numero di terapie non citotossiche che un partecipante può aver ricevuto;
5. B. Avere un ECOG PS di ≤1;
6. B. Avere un'emoglobina ≥9,0 g/dL senza trasfusione di globuli rossi per ≥1 mese;
7. B. Avere un ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. B. Avere una conta piastrinica ≥100 × 10^9/L;
9. B. Avere una bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× ULN;
10. B. Avere un ALT ≤3,0 × ULN. (Nota: non ci sono requisiti specifici per AST o ALP.);
11. B. Avere una creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN;
12. B. Soddisfare tutti i criteri necessari per l'uso sicuro e corretto di nab-paclitaxel e gemcitabina;
13. B. Essere completamente guarito da un intervento chirurgico importante e dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia e radioterapia. Sono consentite tossicità croniche residue della precedente terapia ≤ Grado 2 (p. es., neuropatia periferica, alopecia residua);
14. B. Le partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa o in menopausa da meno di 2 anni e che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su siero o urina deve essere ripetuto confermato come negativo non più di 72 ore prima dell'inizio dell'AG-270. Le donne in età fertile e gli uomini fertili con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione (inclusa almeno 1 forma di barriera) dal momento in cui forniscono il consenso informato, durante il studio, e per 6 mesi (per le femmine) e per 3 mesi (per i maschi) dopo l'ultima dose di AG-270. Forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, metodi a doppia barriera (p. es., preservativi sintetici, diaframma o cappuccio cervicale con schiuma, crema o gel spermicida) o sterilizzazione del partner maschile;
15. B. In grado di comprendere e ha fornito il consenso informato scritto. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che altrimenti non sarebbe in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dall'IRB/IEC del sito.

Criteri di esclusione (tutti i bracci di trattamento):

1. Avere un tumore maligno primario del sistema nervoso centrale (SNC) (p. es., glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Avere metastasi al SNC che sono sintomatiche e/o richiedono terapia con corticosteroidi o farmaci anticonvulsivanti. Tuttavia, i partecipanti che hanno completato il trattamento (radioterapia) per le metastasi del SNC e non richiedono un trattamento continuato con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere arruolati in questo studio;
3. Avere una storia della sindrome di Gilbert;
4. Avere una malattia degenerativa della retina. Le malattie della retina che richiedono l'esclusione di un partecipante includono: glaucoma (ad eccezione del glaucoma ad angolo chiuso), malattie retiniche ereditarie come la retinite pigmentosa; occlusione arteriosa retinica; e malattia retinica con cicatrizzazione avanzata, per includere degenerazione maculare legata all'età e degenerazione miopica con atrofia geografica;
5. Hanno una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di AG-270, inclusa qualsiasi nausea, vomito o diarrea irrisolti che è di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI) > 1;

6. - Hanno avuto una significativa malattia cardiaca attiva nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso uno dei seguenti:

   1. insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   2. Infarto miocardico acuto o angina pectoris;
   3. Colpo;
   4. Aritmia cardiaca incontrollata (i partecipanti con fibrillazione atriale a frequenza controllata non sono esclusi).
7. Avere un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) >470 millisecondi (msec);
8. Avere qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata concomitante che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad esempio, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, infezione attiva o incontrollata);
9. Hanno ricevuto un trattamento antitumorale sistemico o radioterapia meno di 2 settimane prima della prima dose di AG-270. I partecipanti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione possono continuare la terapia con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) durante la partecipazione a questo studio. È consentito anche il proseguimento della terapia di supporto con bifosfonati o denosumab, indipendentemente dal tumore maligno di base;
10. Hanno ricevuto radioimmunoterapia (p. es., 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetano) meno di 6 settimane prima della prima dose di AG-270;
11. Hanno ricevuto un trattamento con un anticorpo terapeutico meno di 4 settimane prima della prima dose di AG-270. Un periodo minimo di 2 settimane tra l'ultimo trattamento con un anticorpo terapeutico e la prima dose di AG-270 può essere consentito ai partecipanti con sottotipi di linfoma rapidamente progressivi o aggressivi, previa discussione con il monitor medico;
12. - Hanno ricevuto un trattamento con una piccola molecola sperimentale meno di 2 settimane prima della prima dose di AG-270. Inoltre, la prima dose di AG-270 non dovrebbe verificarsi prima che sia trascorso un periodo maggiore o uguale a 5 emivite della piccola molecola sperimentale;
13. Richiedere un trattamento continuato con un farmaco noto per essere un forte inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP) 3A. (È consentito il trattamento con inibitori dell'enzima CYP moderati o deboli);
14. Richiedere un trattamento continuato con un farmaco noto per essere un forte induttore del CYP3A;
15. Richiedere un trattamento continuato con un farmaco noto per essere un forte inibitore del CYP2C8;
16. Richiedere un trattamento continuato con un farmaco che è un substrato sensibile del CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto;
17. Richiedere un trattamento continuato con farmaci noti per comportare un rischio di torsioni di punta;
18. Sono incinte o allattano;
19. Avere qualsiasi altra condizione medica o psicologica ritenuta dallo Sperimentatore in grado di interferire con la capacità del partecipante di dare il consenso informato o partecipare allo studio;
20. Non sono in grado di assumere cibo o liquidi diversi dall'acqua per 2 ore prima e 2 ore dopo ogni dose di AG-270.