Badanie AG-270 u uczestników z zaawansowanymi guzami litymi lub chłoniakiem z utratą MTAP

Kryteria przyjęcia:

AG-270 Monoterapia

1. Mieć ≥18 lat;
2. Mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie zaawansowanego guza litego lub chłoniaka, który postępuje pomimo co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia i dla którego nie jest dostępna dodatkowa skuteczna standardowa terapia. W tym badaniu skuteczna terapia standardowa jest zdefiniowana jako leczenie, w przypadku którego wykazano, że leczy i/lub przedłuża przeżycie. Ponadto do tego badania kwalifikują się uczestnicy, którzy nie są kandydatami do standardowej terapii lub którzy odrzucają standardową terapię; w takich przypadkach wymagane jest udokumentowanie przyczyny pominięcia lub odmowy standardowej terapii;
3. Mieć dowód homozygotycznej utraty inhibitora kinazy cyklinozależnej 2A (CDKN2A) i/lub MTAP w tkance nowotworowej uczestnika;
4. Mają chorobę, którą można ocenić klinicznie pod kątem poprawy lub progresji. W fazie zwiększania dawki w ramieniu badania uczestnicy muszą mieć chorobę, która jest mierzalna, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 dla guzów litych (Eisenhauer i in., 2009) lub kryteriami Lugano dla chłoniak (Cheson i in., 2014);
5. Mieć stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2;
6. Mieć stężenie hemoglobiny ≥9,0 gramów na decylitr (g/dl) bez transfuzji krwinek czerwonych przez ≥1 miesiąc;
7. mieć bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litr (l);
8. mieć liczbę płytek krwi ≥75 × 10^9/l;
9. mieć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
10. Mieć aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤3,0 × GGN. (Uwaga: nie ma szczególnych wymagań dotyczących aminotransferazy asparaginianowej (AST) ani fosfatazy alkalicznej [ALP]);
11. Mieć stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN;
12. W pełni wyzdrowiej po poważnej operacji i ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii i radioterapii. Dozwolona jest resztkowa przewlekła toksyczność wcześniejszej terapii ≤2 stopnia (np. neuropatia obwodowa, łysienie resztkowe);
13. Uczestniczki, które są przed menopauzą lub przeszły menopauzę krócej niż 2 lata i które nie przeszły histerektomii, obustronnej resekcji jajników lub niedrożności jajowodów, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ponownie wykonać test ciążowy z surowicy lub moczu. potwierdzone jako negatywne nie więcej niż 72 godziny przed rozpoczęciem AG-270. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (w tym co najmniej 1 formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody, podczas badania i przez 6 miesięcy (dla kobiet) i przez 3 miesiące (dla mężczyzn) po ostatniej dawce AG-270. Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metody podwójnej bariery (np. prezerwatywy syntetyczne, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym) lub sterylizacja partnera;
14. Jest w stanie zrozumieć i wyraził pisemną świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez witrynę i/lub Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję ds. Etyki (IEC) witryny.

AG-270 w połączeniu z docetakselem

1. A. Mieć ≥18 lat;
2. A. Mają potwierdzone histologicznie rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), które było leczone nie więcej niż 2 wcześniej liniami chemioterapii cytotoksycznej w przebiegu choroby z przerzutami (stadium 4). Dozwolone są trzy wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w chorobie przerzutowej, jeśli jedna z trzech linii była leczeniem podtrzymującym. Uczestnicy z guzami litymi innymi niż NSCLC, w przypadku których wskazany jest docetaksel, kwalifikują się do ramienia z eskalacją dawki, ale muszą również otrzymać nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby przerzutowej; Zarówno w przypadku uczestników z NSCLC, jak i uczestników z innymi nowotworami złośliwymi dozwolone jest wcześniejsze leczenie taksanami, ale wcześniejsze leczenie docetakselem jest niedozwolone. Nie ma ograniczeń co do liczby terapii niecytotoksycznych, które mógł otrzymać uczestnik z NSCLC lub z innym nowotworem złośliwym;
3. A. Mieć dowód homozygotycznej utraty CDKN2A i/lub MTAP w tkance nowotworowej uczestnika. W fazie zwiększania dawki kombinacji, uczestnicy muszą mieć homozygotyczną delecję MTAP;
4. A. Mają chorobę, którą można ocenić klinicznie pod kątem poprawy lub progresji. W fazie zwiększania dawki tej grupy badawczej uczestnicy muszą mieć chorobę, która jest mierzalna, zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 dla guzów litych (Eisenhauer i in., 2009);
5. A. Mieć PS ECOG ≤1;
6. A. Mieć hemoglobinę ≥9,0 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych przez ≥1 miesiąc;
7. A. Mieć ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. A. mieć liczbę płytek krwi ≥100 × 10^9/l;
9. A. Mieć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× ULN;
10. A. Mieć ALT ≤3,0 × GGN. Jeśli ALP wynosi >2,5 × ULN, a wzrostu ALP nie można przypisać przerzutom do kości lub innej chorobie kości, wówczas wartości ALT i AST u uczestnika muszą być mniejsze niż 1,0 × ULN; wymóg ten jest zgodny z obowiązującą etykietą dla Taxotere®;
11. A. Mieć stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN;
12. A. Spełniają wszelkie kryteria niezbędne do bezpiecznego i właściwego stosowania docetakselu;
13. A. W pełni wyzdrowiej po poważnej operacji i ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii i radioterapii. Dozwolona jest resztkowa toksyczność przewlekła wcześniejszej terapii ≤ stopnia 2. (np. neuropatia obwodowa, łysienie szczątkowe);
14. A. Uczestniczki, które są przed menopauzą lub przeszły menopauzę krócej niż 2 lata i które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ponownie wykonać test ciążowy z surowicy lub moczu. potwierdzone jako negatywne nie więcej niż 72 godziny przed rozpoczęciem AG-270. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (w tym co najmniej 1 formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody, podczas badania i przez 6 miesięcy (dla kobiet) i przez 3 miesiące (dla mężczyzn) po ostatniej dawce AG-270. Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metody podwójnej bariery (np. prezerwatywy syntetyczne, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym) lub sterylizacja partnera;
15. A. Jest w stanie zrozumieć i wyraził pisemną świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez witrynę i/lub IRB/IEC witryny.

AG-270 w połączeniu z nab-paklitakselem i gemcytabiną

1. B. Mieć ≥18 lat;
2. B. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak przewodowy trzustki charakteryzujący się delecją CDKN2A i/lub delecją MTAP;
3. B. Mieć dowód homozygotycznej utraty CDKN2A i/lub MTAP w tkance nowotworowej uczestnika. W fazie zwiększania dawki kombinacji, uczestnicy muszą mieć homozygotyczną delecję MTAP;
4. B. Otrzymali nie więcej niż 1 poprzednią linię chemioterapii cytotoksycznej z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Uczestnicy mogli być leczeni chemioterapią cytotoksyczną w ramach leczenia uzupełniającego, jeśli ostatnią dawkę takiego leczenia uzupełniającego podano co najmniej 6 miesięcy przed podaniem pierwszych dawek AG-270, nab-paklitakselu i gemcytabiny; leczenie chemioterapią cytotoksyczną w ramach leczenia adjuwantowego nie będzie wliczane do linii wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Nie ma ograniczeń co do liczby niecytotoksycznych terapii, które uczestnik mógł otrzymać;
5. B. Mieć PS ECOG ≤1;
6. B. Mieć hemoglobinę ≥9,0 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych przez ≥1 miesiąc;
7. B. Mieć ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. B. mieć liczbę płytek krwi ≥100 × 10^9/l;
9. B. Mieć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× ULN;
10. B. Mieć ALT ≤3,0 × GGN. (Uwaga: nie ma szczególnych wymagań dotyczących AST lub ALP.);
11. B. Mieć stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN;
12. B. Spełniają wszelkie kryteria niezbędne do bezpiecznego i właściwego stosowania nab-paklitakselu i gemcytabiny;
13. B. W pełni wyzdrowiej po poważnej operacji i ostrych toksycznych skutkach wcześniejszej chemioterapii i radioterapii. Dozwolona jest resztkowa toksyczność przewlekła wcześniejszej terapii ≤ stopnia 2. (np. neuropatia obwodowa, łysienie szczątkowe);
14. B. Uczestniczki, które są przed menopauzą lub przeszły menopauzę krócej niż 2 lata i które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ponownie wykonać test ciążowy z surowicy lub moczu. potwierdzone jako negatywne nie więcej niż 72 godziny przed rozpoczęciem AG-270. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (w tym co najmniej 1 formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody, podczas badania i przez 6 miesięcy (dla kobiet) i przez 3 miesiące (dla mężczyzn) po ostatniej dawce AG-270. Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, metody podwójnej bariery (np. prezerwatywy syntetyczne, diafragma lub kapturek naszyjkowy z pianką, kremem lub żelem plemnikobójczym) lub sterylizacja partnera;
15. B. Jest w stanie zrozumieć i wyraził pisemną świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez witrynę i/lub IRB/IEC witryny.

Kryteria wykluczenia (wszystkie ramiona leczenia):

1. mieć pierwotnego nowotworu ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. glejaka wielopostaciowego [GBM]);
2. Mają przerzuty do OUN, które są objawowe i/lub wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi. Jednak uczestnicy, którzy ukończyli leczenie (radioterapię) przerzutów do OUN i nie wymagają dalszego leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączeni do tego badania;
3. Mieć historię zespołu Gilberta;
4. Masz zwyrodnieniową chorobę siatkówki. Do chorób siatkówki wymagających wykluczenia uczestnika należą: jaskra (z wyjątkiem jaskry z wąskim kątem przesączania), dziedziczne choroby siatkówki takie jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki; choroba okluzyjna tętnic siatkówki; i choroby siatkówki z zaawansowanym bliznowaceniem, w tym związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej i zwyrodnienie krótkowzroczne z atrofią geograficzną;
5. Mają upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie AG-270, w tym wszelkie nieuleczalne nudności, wymioty lub biegunkę, które są klasy National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > 1;

6. Miał istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym którąkolwiek z poniższych:

   1. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA);
   2. Ostry zawał mięśnia sercowego lub dławica piersiowa;
   3. Udar mózgu;
   4. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (uczestnicy z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością nie są wykluczeni).
7. Mieć odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu metody Fridericii (QTcF) > 470 milisekund (ms);
8. cierpią na jakąkolwiek inną współistniejącą poważną i/lub niekontrolowaną chorobę, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu (np. klinicznie istotna choroba płuc, klinicznie istotne zaburzenie neurologiczne, aktywna lub niekontrolowana infekcja);
9. Otrzymali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe lub radioterapię mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką AG-270. Uczestnicy z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację mogą kontynuować terapię agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) podczas udziału w tym badaniu. Dozwolona jest także kontynuacja leczenia wspomagającego bisfosfonianami lub denosumabem, niezależnie od choroby podstawowej;
10. Otrzymali radioimmunoterapię (np. 131I-tositumomab, 90Y-ibrytumomab tiuksetan) mniej niż 6 tygodni przed pierwszą dawką AG-270;
11. Otrzymali leczenie przeciwciałem terapeutycznym mniej niż 4 tygodnie przed pierwszą dawką AG-270. Minimalny 2-tygodniowy okres między ostatnim leczeniem przeciwciałem terapeutycznym a pierwszą dawką AG-270 może być dopuszczony u uczestników z szybko postępującymi lub agresywnymi podtypami chłoniaka po omówieniu z monitorem medycznym;
12. Otrzymali leczenie badaną małą cząsteczką mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką AG-270. Ponadto pierwsza dawka AG-270 nie powinna nastąpić przed upływem okresu dłuższego lub równego 5 okresom półtrwania badanej małej cząsteczki;
13. Wymagać dalszego leczenia lekiem, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP)3A. (Dozwolone jest leczenie umiarkowanymi lub słabymi inhibitorami enzymu CYP.);
14. wymagają dalszego leczenia lekiem, o którym wiadomo, że jest silnym induktorem CYP3A;
15. wymagają dalszego leczenia lekiem, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem CYP2C8;
16. wymagają dalszego leczenia lekiem, który jest wrażliwym substratem CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym;
17. Wymagać dalszego leczenia lekami, o których wiadomo, że niosą ze sobą ryzyko torsades de pointes;
18. są w ciąży lub karmią piersią;
19. Czy jakikolwiek inny stan medyczny lub psychologiczny zostanie uznany przez badacza za prawdopodobnie zakłócający zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej zgody lub udziału w badaniu;
20. Nie są w stanie przyjmować żadnych pokarmów ani płynów innych niż woda przez 2 godziny przed i 2 godziny po każdej dawce AG-270.