AG-270:n tutkimus osallistujilla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia tai lymfooma, joilla on MTAP-menetys

Sisällyttämiskriteerit:

AG-270 Monoterapia

1. olla vähintään 18-vuotias;
2. Sinulla on histologisesti vahvistettu diagnoosi edenneestä kiinteästä kasvaimesta tai lymfoomasta, joka on edennyt vähintään yhdestä aikaisemmasta hoitolinjasta huolimatta ja jolle ei ole saatavilla muuta tehokasta standardihoitoa. Tässä tutkimuksessa tehokas standardihoito määritellään hoidoksi, jonka on osoitettu olevan parantava ja/tai eloonjäämistä pidentävä. Lisäksi osallistujat, joiden ei katsota olevan ehdokkaita standardihoitoon tai jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta, voivat osallistua tähän tutkimukseen. tällaisissa tapauksissa vaaditaan asiakirjat normaalihoidon jättämisen tai hylkäämisen syystä;
3. sinulla on todisteita sykliinistä riippuvan kinaasi-inhibiittorin 2A (CDKN2A) ja/tai MTAP:n homotsygoottisesta häviämisestä osallistujan kasvainkudoksesta;
4. Onko sinulla sairaus, jonka paranemista tai etenemistä voidaan kliinisesti arvioida. Tutkimusryhmän annoksen laajentamisvaiheessa osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 kriteerien mukaisesti (Eisenhauer et al, 2009) tai Luganon kriteereissä. lymfooma (Cheson et ai, 2014);
5. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykytila ​​(PS) on ≤2;
6. Hemoglobiiniarvo ≥9,0 grammaa desilitraa kohden (g/dl) ilman punasolujen siirtoa ≥1 kuukauden ajan;
7. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/litra (L);
8. sinulla on verihiutaleiden määrä ≥75 × 10^9/l;
9. Sinulla on seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN);
10. Sinulla on alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN. (Huomautus: Aspartaattiaminotransferaasille (AST) tai alkaliselle fosfataasille [ALP] ei ole erityisiä vaatimuksia);
11. seerumin kreatiniiniarvo on ≤ 1,5 × ULN;
12. Ole täysin toipunut suuresta leikkauksesta ja aikaisemman kemoterapian ja sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista. Aikaisemman hoidon krooniset jäännöstoksuudet ≤ asteen 2 (esim. perifeerinen neuropatia, jäännösalopesia) ovat sallittuja;
13. Naispuolisilla osallistujilla, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai joilla on ollut vaihdevuodet alle 2 vuotta ja joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana ja seerumi- tai virtsaraskaustesti on tehtävä uudelleen. vahvistettu negatiiviseksi enintään 72 tuntia ennen AG-270:n aloittamista. Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien vähintään yksi estemuoto) tietoisen suostumuksen antamisesta lähtien. tutkimuksessa ja 6 kuukauden ajan (naiset) ja 3 kuukauden ajan (miehillä) viimeisen AG-270-annoksen jälkeen. Tehokkaat ehkäisymuodot määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmiksi (esim. synteettiset kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi;
14. Pystyy ymmärtämään ja on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen sellaisen osallistujan puolesta, joka ei muuten pysty antamaan tietoista suostumusta, jos sivusto ja/tai sivuston Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) hyväksyy sen ja hyväksyy sen.

AG-270 yhdessä dosetakselin kanssa

1. a. olla vähintään 18-vuotias;
2. a. Sinulla on histologisesti vahvistettu diagnoosi ei-pienisoluisesta keuhkosyöpästä (NSCLC), jota on hoidettu enintään kahdella aikaisemmalla sytotoksisella kemoterapialla metastaattisen (vaihe 4) taudin taustalla. Kolme aikaisempaa sytotoksisen kemoterapian riviä metastaattisen taudin hoitoon sallitaan, jos yksi kolmesta rivistä oli ylläpitohoito. Osallistujat, joilla on muita kiinteitä kasvaimia kuin NSCLC, joihin dosetakseli on tarkoitettu, ovat kelvollisia annoksen suurennusryhmään, mutta he eivät saa myöskään olla saaneet enempää kuin kaksi aikaisempaa sytotoksista kemoterapiasarjaa metastaattisen taudin taustalla. Sekä NSCLC:tä sairastaville osallistujille että osallistujille, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, aiempi taksaanihoito on sallittu, mutta aiempi dosetakselihoito ei ole sallittua. Ei ole rajoitettu ei-sytotoksisten hoitojen määrää, joita NSCLC:tä tai muuta maligniteettia sairastava osallistuja on saattanut saada;
3. a. Sinulla on näyttöä CDKN2A:n ja/tai MTAP:n homotsygoottisesta häviämisestä osallistujan kasvainkudoksesta. Yhdistelmän annoksen laajennusvaiheessa osallistujilla on oltava homotsygoottinen MTAP-deleetio;
4. a. Onko sinulla sairaus, jonka paranemista tai etenemistä voidaan kliinisesti arvioida. Tämän tutkimusryhmän annoslaajennusvaiheessa osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 kiinteiden kasvainten kriteerien mukaisesti (Eisenhauer et al, 2009);
5. a. ECOG PS on ≤1;
6. a. Hemoglobiiniarvo ≥9,0 g/dl ilman punasolusiirtoa ≥1 kuukauden ajan;
7. a. ANC on ≥1,5 × 10^9/l;
8. a. sinulla on verihiutaleiden määrä ≥100 × 10^9/l;
9. a. seerumin kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 × ULN;
10. a. ALT-arvo on ≤3,0 × ULN. Jos ALP on > 2,5 × ULN ja ALP:n nousua ei voida katsoa johtuvan luumetastaaseista tai muusta luusairaudesta, osallistujalla on oltava ALAT- ja ASAT-arvot, jotka ovat molemmat <1,0 × ULN; tämä vaatimus on nykyisen Taxotere®-merkinnän mukainen;
11. a. seerumin kreatiniiniarvo on ≤ 1,5 × ULN;
12. a. Täytä kaikki dosetakselin turvallisen ja asianmukaisen käytön edellyttämät kriteerit;
13. a. Ole täysin toipunut suuresta leikkauksesta ja aikaisemman kemoterapian ja sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista. Aikaisemman hoidon krooniset jäännöstoksuudet ≤ asteen 2 (esim. perifeerinen neuropatia, jäännösalopesia) sallitaan;
14. a. Naispuolisilla osallistujilla, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai joilla on ollut vaihdevuodet alle 2 vuotta ja joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana ja seerumi- tai virtsaraskaustesti on tehtävä uudelleen. vahvistettu negatiiviseksi enintään 72 tuntia ennen AG-270:n aloittamista. Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien vähintään yksi estemuoto) tietoisen suostumuksen antamisesta lähtien. tutkimuksessa ja 6 kuukauden ajan (naiset) ja 3 kuukauden ajan (miehillä) viimeisen AG-270-annoksen jälkeen. Tehokkaat ehkäisymuodot määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmiksi (esim. synteettiset kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi;
15. a. Pystyy ymmärtämään ja on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen sellaisen osallistujan puolesta, joka ei muuten pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta, jos sivusto ja/tai sivuston IRB/IEC hyväksyy sen ja hyväksyy sen.

AG-270 yhdistelmänä nab-paklitakselin ja gemsitabiinin kanssa

1. b. olla vähintään 18-vuotias;
2. b. sinulla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen haiman duktaalinen adenokarsinooma, jolle on tunnusomaista CDKN2A-deleetio ja/tai MTAP-deleetio;
3. b. Sinulla on näyttöä CDKN2A:n ja/tai MTAP:n homotsygoottisesta häviämisestä osallistujan kasvainkudoksesta. Yhdistelmän annoksen laajennusvaiheessa osallistujilla on oltava homotsygoottinen MTAP-deleetio;
4. b. Olet saanut korkeintaan yhden aiemman sytotoksisen kemoterapian sarjan edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi. Osallistujia on saatettu hoitaa sytotoksisella kemoterapialla adjuvanttiasetuksissa, jos tällaisen adjuvanttihoidon viimeinen annos annettiin vähintään 6 kuukautta ennen AG-270:n, nab-paklitakselin ja gemsitabiinin ensimmäisten annosten antamista; adjuvanttihoitoa sytotoksisella kemoterapialla ei lasketa edenneen tai metastaattisen taudin aikaisempaan sytotoksiseen kemoterapiaan. Osallistujan saamien ei-sytotoksisten hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
5. b. ECOG PS on ≤1;
6. b. Hemoglobiiniarvo ≥9,0 g/dl ilman punasolusiirtoa ≥1 kuukauden ajan;
7. b. ANC on ≥1,5 × 10^9/l;
8. b. sinulla on verihiutaleiden määrä ≥100 × 10^9/l;
9. b. seerumin kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 × ULN;
10. b. ALT-arvo on ≤3,0 × ULN. (Huomautus: AST:lle tai ALP:lle ei ole erityisiä vaatimuksia.);
11. b. seerumin kreatiniiniarvo on ≤ 1,5 × ULN;
12. b. Täytä kaikki nab-paklitakselin ja gemsitabiinin turvallisen ja asianmukaisen käytön edellyttämät kriteerit;
13. b. Ole täysin toipunut suuresta leikkauksesta ja aikaisemman kemoterapian ja sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista. Aikaisemman hoidon krooniset jäännöstoksuudet ≤ asteen 2 (esim. perifeerinen neuropatia, jäännösalopesia) sallitaan;
14. b. Naispuolisilla osallistujilla, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai joilla on ollut vaihdevuodet alle 2 vuotta ja joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana ja seerumi- tai virtsaraskaustesti on tehtävä uudelleen. vahvistettu negatiiviseksi enintään 72 tuntia ennen AG-270:n aloittamista. Lisääntymiskykyisten naisten sekä hedelmällisten miesten, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien vähintään yksi estemuoto) tietoisen suostumuksen antamisesta lähtien. tutkimuksessa ja 6 kuukauden ajan (naiset) ja 3 kuukauden ajan (miehillä) viimeisen AG-270-annoksen jälkeen. Tehokkaat ehkäisymuodot määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi välineiksi, kaksoisestemenetelmiksi (esim. synteettiset kondomit, kalvo tai kohdunkaulan korkki spermisidivaahdolla, voideella tai geelillä) tai mieskumppanin sterilointi;
15. b. Pystyy ymmärtämään ja on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen. Laillisesti valtuutettu edustaja voi antaa suostumuksen sellaisen osallistujan puolesta, joka ei muuten pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta, jos sivusto ja/tai sivuston IRB/IEC hyväksyy sen ja hyväksyy sen.

Poissulkemiskriteerit (kaikki hoitovarret):

1. sinulla on primaarinen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus (esim. glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Sinulla on keskushermoston etäpesäke, joka on oireinen ja/tai vaatii kortikosteroidihoitoa tai kouristuksia ehkäisevää lääkitystä. Tähän tutkimukseen voidaan kuitenkin ottaa mukaan osallistujat, jotka ovat saaneet hoidon (sädehoidon) loppuun keskushermoston etäpesäkkeisiin ja jotka eivät tarvitse jatkuvaa kortikosteroidi- tai kouristuksia ehkäisevää hoitoa.
3. sinulla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä;
4. Onko sinulla verkkokalvon rappeuttava sairaus. Verkkokalvon sairaudet, jotka edellyttävät osallistujan poissulkemista, ovat: glaukooma (lukuun ottamatta kapeakulmaglaukoomaa), perinnölliset verkkokalvon sairaudet, kuten retinitis pigmentosa; verkkokalvon valtimon tukossairaus; ja verkkokalvon sairaus, johon liittyy pitkälle edennyt arpeutuminen, mukaan lukien ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma ja likinäköinen rappeuma, johon liittyy maantieteellinen atrofia;
5. Sinulla on maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa AG-270:n imeytymistä, mukaan lukien mikä tahansa korjaamaton pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, joka on National Cancer Instituten (NCI) haitallisten tapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) > 1;

6. Sinulla on ollut merkittävä aktiivinen sydänsairaus 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
   2. Akuutti sydäninfarkti tai angina pectoris;
   3. Aivohalvaus;
   4. Hallitsematon sydämen rytmihäiriö (osallistujia, joilla on taajuussäädelty eteisvärinä, ei suljeta pois).
7. Sykekorjattu QT-aika Friderician menetelmällä (QTcF) > 470 millisekuntia (msek);
8. sinulla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voisi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen (esim. kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, kliinisesti merkittävä neurologinen häiriö, aktiivinen tai hallitsematon infektio);
9. olet saanut systeemistä syöpähoitoa tai sädehoitoa alle 2 viikkoa ennen ensimmäistä AG-270-annosta. Osallistujat, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä, voivat jatkaa hoitoa luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonistilla osallistuessaan tähän tutkimukseen. Bisfosfonaateilla tai denosumabilla annettavan tukihoidon jatkaminen on myös sallittua taustalla olevasta pahanlaatuisuudesta riippumatta.
10. olet saanut radioimmunoterapiaa (esim. 131I-tositumomabi, 90Y-ibritumomabitiuksetaani) alle 6 viikkoa ennen ensimmäistä AG-270-annosta;
11. olet saanut hoitoa terapeuttisella vasta-aineella alle 4 viikkoa ennen ensimmäistä AG-270-annosta. Vähintään 2 viikon jakso viimeisen terapeuttisella vasta-ainehoidolla ja ensimmäisen AG-270-annoksen välillä voidaan sallia osallistujille, joilla on nopeasti eteneviä tai aggressiivisia lymfooman alatyyppejä, kun asiasta on keskusteltu lääkärin kanssa.
12. olet saanut hoitoa pienellä tutkittavalla molekyylillä alle 2 viikkoa ennen ensimmäistä AG-270-annosta. Lisäksi ensimmäisen AG-270-annoksen ei pitäisi tapahtua ennen kuin tutkittavan pienen molekyylin puoliintumisaika on yli tai yhtä suuri kuin 5 puoliintumisaikaa;
13. Vaadi jatkuvaa hoitoa lääkkeellä, jonka tiedetään olevan voimakas sytokromi P450 (CYP)3A-entsyymien estäjä. (Hoito kohtalaisilla tai heikoilla CYP-entsyymin estäjillä on sallittu.);
14. Edellyttää jatkuvaa hoitoa lääkkeellä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A:n indusoija;
15. vaatia jatkuvaa hoitoa lääkkeellä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP2C8:n estäjä;
16. Edellyttää jatkuvaa hoitoa lääkkeellä, joka on herkkä CYP2C9-substraatti, jolla on kapea terapeuttinen indeksi;
17. vaatia jatkuvaa hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään sisältävän torsades de pointes -riskin;
18. olet raskaana tai imetät;
19. sinulla on jokin muu lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän osallistujan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus tai osallistua tutkimukseen;
20. Eivät pysty nauttimaan ruokaa tai muita nesteitä kuin vettä 2 tuntia ennen jokaista AG-270-annosta ja 2 tuntia sen jälkeen.