Studie av AG-270 hos deltakere med avanserte solide svulster eller lymfom med MTAP-tap

Inklusjonskriterier:

AG-270 Monoterapi

1. Være ≥18 år gammel;
2. Ha en histologisk bekreftet diagnose av en avansert solid svulst eller lymfom som har progrediert til tross for minst én tidligere behandlingslinje, og for hvilken ytterligere effektiv standardbehandling ikke er tilgjengelig. For denne studien er effektiv standardterapi definert som behandling som har vist seg å være helbredende og/eller å forlenge overlevelsen. I tillegg er deltakere som anses å ikke være kandidater for standard terapi eller som avslår standard terapi kvalifisert for denne studien; i slike tilfeller kreves dokumentasjon av årsaken til å utelate eller avslå en standardbehandling;
3. Har bevis på homozygot tap av syklinavhengig kinasehemmer 2A (CDKN2A) og/eller MTAP i deltakerens tumorvev;
4. Har sykdom som kan vurderes klinisk for bedring eller progresjon. I doseutvidelsesfasen av studiearmen må deltakerne ha sykdom som er målbar, som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1 kriteriene for solide svulster (Eisenhauer et al, 2009) eller Lugano-kriteriene for lymfom (Cheson et al, 2014);
5. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på ≤2;
6. Ha hemoglobin ≥9,0 gram per desiliter (g/dL) uten transfusjon av røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. Ha et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/liter (L);
8. Ha et blodplateantall ≥75 × 10^9/L;
9. Har en total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN);
10. Har en alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 × ULN. (Merk: Det er ingen spesifikke krav for aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase [ALP]);
11. Har et serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. Bli fullstendig restituert etter større operasjoner og fra de akutte toksiske effektene av tidligere kjemoterapi og strålebehandling. Gjenværende kronisk toksisitet av tidligere behandling ≤grad 2 (f.eks. perifer nevropati, gjenværende alopecia) er tillatt;
13. Kvinnelige deltakere som er premenopausale eller har opplevd overgangsalder i mindre enn 2 år og som ikke har gjennomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en serum- eller uringraviditetstest må tas på nytt. bekreftet som negativ ikke mer enn 72 timer før oppstart av AG-270. Kvinner med reproduktivt potensiale, så vel som fertile menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke 2 effektive former for prevensjon (inkludert minst 1 barriereform) fra tidspunktet for å gi informert samtykke, i løpet av studie, og i 6 måneder (for kvinner) og i 3 måneder (for menn) etter siste dose av AG-270. Effektive former for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterint utstyr, doble barrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner;
14. Kan forstå og har gitt skriftlig informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).

AG-270 i kombinasjon med Docetaxel

1. en. Være ≥18 år gammel;
2. en. Ha histologisk bekreftet diagnose av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som har blitt behandlet med ikke mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi i forbindelse med metastatisk (stadium 4) sykdom. Tre tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom er tillatt hvis en av de 3 linjene var en vedlikeholdsbehandling. Deltakere med andre solide svulster enn NSCLC som docetaxel er indisert for, er kvalifisert for doseeskaleringsarmen, men de må også ha mottatt ikke mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi i forbindelse med metastatisk sykdom; For både deltakere med NSCLC og deltakere med andre maligniteter er tidligere behandling med taxaner tillatt, men tidligere behandling med docetaxel er ikke tillatt. Det er ingen begrensning på antall ikke-cytotoksiske terapier som en deltaker med NSCLC eller med en annen malignitet kan ha mottatt;
3. en. Har bevis på homozygot tap av CDKN2A og/eller MTAP i deltakerens tumorvev. I doseutvidelsesfasen av kombinasjonen må deltakerne ha homozygot MTAP-sletting;
4. en. Har sykdom som kan vurderes klinisk for bedring eller progresjon. I doseutvidelsesfasen av denne studiearmen må deltakerne ha sykdom som er målbar, som definert av RECIST versjon 1.1-kriteriene for solide svulster (Eisenhauer et al, 2009);
5. en. Ha en ECOG PS på ≤1;
6. en. Ha hemoglobin ≥9,0 g/dL uten transfusjon av røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. en. Ha en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. en. Ha et blodplateantall ≥100 × 10^9/L;
9. en. Har et totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. en. Ha en ALT ≤3,0 × ULN. Hvis ALP er >2,5 × ULN og økningen i ALP ikke kan tilskrives benmetastaser eller annen skjelettsykdom, må deltakeren ha ALT- og AST-verdier som begge er <1,0 × ULN; dette kravet samsvarer med gjeldende etikett for Taxotere®;
11. en. Har et serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. en. Oppfylle alle nødvendige kriterier for sikker og riktig bruk av docetaxel;
13. en. Bli fullstendig restituert etter større operasjoner og fra de akutte toksiske effektene av tidligere kjemoterapi og strålebehandling. Gjenværende kronisk toksisitet av tidligere behandling ≤ grad 2 (f.eks. perifer nevropati, gjenværende alopecia) er tillatt;
14. en. Kvinnelige deltakere som er premenopausale eller har opplevd overgangsalder i mindre enn 2 år og som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en serum- eller uringraviditetstest må tas på nytt. bekreftet som negativ ikke mer enn 72 timer før oppstart av AG-270. Kvinner med reproduktivt potensiale, så vel som fertile menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke 2 effektive former for prevensjon (inkludert minst 1 barriereform) fra tidspunktet for å gi informert samtykke, i løpet av studie, og i 6 måneder (for kvinner) og i 3 måneder (for menn) etter siste dose av AG-270. Effektive former for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterint utstyr, doble barrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner;
15. en. Kan forstå og har gitt skriftlig informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets IRB/IEC.

AG-270 i kombinasjon med nab-Paclitaxel og Gemcitabin

1. b. Være ≥18 år gammel;
2. b. Har lokalt avansert eller metastatisk pankreas duktalt adenokarsinom preget av CDKN2A-delesjon og/eller MTAP-delesjon;
3. b. Har bevis på homozygot tap av CDKN2A og/eller MTAP i deltakerens tumorvev. I doseutvidelsesfasen av kombinasjonen må deltakerne ha homozygot MTAP-sletting;
4. b. Har ikke mottatt mer enn 1 tidligere cellegiftbehandling for avansert eller metastatisk sykdom. Deltakerne kan ha blitt behandlet med cytotoksisk kjemoterapi i adjuvant setting hvis den siste dosen av slik adjuvant behandling ble gitt minst 6 måneder før administrering av de første dosene AG-270, nab-paklitaksel og gemcitabin; behandling med cytotoksisk kjemoterapi i adjuvant setting vil ikke bli regnet med i rekken av tidligere cytotoksisk kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom. Det er ingen begrensning på antall ikke-cytotoksiske terapier som en deltaker kan ha mottatt;
5. b. Ha en ECOG PS på ≤1;
6. b. Ha hemoglobin ≥9,0 g/dL uten transfusjon av røde blodlegemer i ≥1 måned;
7. b. Ha en ANC ≥1,5 × 10^9/L;
8. b. Ha et blodplateantall ≥100 × 10^9/L;
9. b. Har et totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN;
10. b. Ha en ALT ≤3,0 × ULN. (Merk: Det er ingen spesifikke krav for AST eller ALP.);
11. b. Har et serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN;
12. b. Oppfyll alle nødvendige kriterier for sikker og riktig bruk av nab-paklitaksel og gemcitabin;
13. b. Bli fullstendig restituert etter større operasjoner og fra de akutte toksiske effektene av tidligere kjemoterapi og strålebehandling. Gjenværende kronisk toksisitet av tidligere behandling ≤ grad 2 (f.eks. perifer nevropati, gjenværende alopecia) er tillatt;
14. b. Kvinnelige deltakere som er premenopausale eller har opplevd overgangsalder i mindre enn 2 år og som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og en serum- eller uringraviditetstest må tas på nytt. bekreftet som negativ ikke mer enn 72 timer før oppstart av AG-270. Kvinner med reproduktivt potensiale, så vel som fertile menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må samtykke i å avstå fra samleie eller å bruke 2 effektive former for prevensjon (inkludert minst 1 barriereform) fra tidspunktet for å gi informert samtykke, i løpet av studie, og i 6 måneder (for kvinner) og i 3 måneder (for menn) etter siste dose av AG-270. Effektive former for prevensjon er definert som hormonelle orale prevensjonsmidler, injiserbare plaster, intrauterint utstyr, doble barrieremetoder (f.eks. syntetiske kondomer, membran eller livmorhalshette med sæddrepende skum, krem ​​eller gel), eller sterilisering av mannlig partner;
15. b. Kan forstå og har gitt skriftlig informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets IRB/IEC.

Ekskluderingskriterier (alle behandlingsarmer):

1. Har en primær malignitet i sentralnervesystemet (CNS) (f.eks. glioblastoma multiforme [GBM]);
2. Har metastaser til CNS som er symptomatisk og/eller krever behandling med kortikosteroider eller krampestillende medisiner. Imidlertid kan deltakere som har fullført behandling (strålebehandling) for CNS-metastaser og ikke krever fortsatt behandling med kortikosteroider eller krampestillende midler, bli registrert i denne studien;
3. Har en historie med Gilberts syndrom;
4. Har en degenerativ retinal sykdom. Netthinnesykdommer som krever at en deltaker ekskluderes inkluderer: glaukom (med unntak av trangvinkelglaukom), arvelige netthinnesykdommer som retinitis pigmentosa; retinal arteriell okklusiv sykdom; og retinal sykdom med avansert arrdannelse, for å inkludere aldersrelatert makuladegenerasjon og myopisk degenerasjon med geografisk atrofi;
5. Har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av AG-270 betydelig, inkludert eventuell uløst kvalme, oppkast eller diaré som er av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad > 1;

6. Har hatt betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før start av studiebehandling, inkludert noen av følgende:

   1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
   2. Akutt hjerteinfarkt eller angina pectoris;
   3. Slag;
   4. Ukontrollert hjertearytmi (deltakere med frekvenskontrollert atrieflimmer er ikke ekskludert).
7. Ha et hjertefrekvenskorrigert QT-intervall ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) >470 millisekunder (msec);
8. Har en annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk tilstand som kan kompromittere deltakelse i studien (f.eks. klinisk signifikant lungesykdom, klinisk signifikant nevrologisk lidelse, aktiv eller ukontrollert infeksjon);
9. Har mottatt systemisk anti-kreftbehandling eller strålebehandling mindre enn 2 uker før første dose AG-270. Deltakere med kastrasjonsresistent prostatakreft kan fortsette behandlingen med en luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonist mens de deltar i denne studien. Fortsettelse av støttebehandling med bisfosfonater eller denosumab er også tillatt, uavhengig av den underliggende maligniteten;
10. Har mottatt radioimmunterapi (f.eks. 131I-tositumomab, 90Y-ibritumomab tiuxetan) mindre enn 6 uker før den første dosen av AG-270;
11. Har fått behandling med et terapeutisk antistoff mindre enn 4 uker før første dose AG-270. En minimumsperiode på 2 uker mellom siste behandling med et terapeutisk antistoff og den første dosen av AG-270 kan tillates hos deltakere med raskt progressive eller aggressive subtyper av lymfom etter diskusjon med den medisinske monitoren;
12. Har fått behandling med et undersøkelses lite molekyl mindre enn 2 uker før første dose AG-270. I tillegg bør den første dosen av AG-270 ikke skje før en periode som er større enn eller lik 5 halveringstider av det lille molekylet som er undersøkt, har gått;
13. Krever fortsatt behandling med en medisin som er kjent for å være en sterk hemmer av cytokrom P450 (CYP)3A-enzymer. (Behandling med moderate eller svake CYP-enzymhemmere er tillatt.);
14. Kreve fortsatt behandling med en medisin som er kjent for å være en sterk induser av CYP3A;
15. Kreve fortsatt behandling med en medisin som er kjent for å være en sterk hemmer av CYP2C8;
16. Kreve fortsatt behandling med en medisin som er et sensitivt CYP2C9-substrat med en smal terapeutisk indeks;
17. Kreve fortsatt behandling med medisiner som er kjent for å ha en risiko for torsades de pointes;
18. Er gravid eller ammer;
19. Har en annen medisinsk eller psykologisk tilstand som etterforskeren vurderer å sannsynligvis forstyrre deltakerens evne til å gi informert samtykke eller delta i studien;
20. Kan ikke ta mat eller andre væsker enn vann i 2 timer før og 2 timer etter hver dose av AG-270.