Исследование AG-270 у участников с прогрессирующими солидными опухолями или лимфомой с потерей MTAP

Критерии включения:

АГ-270 Монотерапия

1. быть старше 18 лет;
2. Иметь гистологически подтвержденный диагноз распространенной солидной опухоли или лимфомы, которая прогрессировала, несмотря на хотя бы одну предшествующую линию лечения, и для которой недоступна дополнительная эффективная стандартная терапия. Для этого исследования эффективная стандартная терапия определяется как лечение, которое, как было показано, является излечивающим и/или увеличивает выживаемость. Кроме того, участники, которые не считаются кандидатами на стандартную терапию или отказываются от стандартной терапии, имеют право на участие в этом исследовании; в таких случаях требуется документальное подтверждение причины пропуска или отказа от стандартной терапии;
3. Иметь доказательства гомозиготной потери ингибитора циклинзависимой киназы 2A (CDKN2A) и/или MTAP в опухолевой ткани участника;
4. Имеют заболевание, которое можно клинически оценить на предмет улучшения или прогрессирования. В фазе увеличения дозы в группе исследования у участников должно быть заболевание, которое поддается измерению, как это определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 для солидных опухолей (Eisenhauer et al, 2009) или критериями Лугано для лимфома (Cheson et al, 2014);
5. Иметь функциональный статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2;
6. иметь гемоглобин ≥9,0 грамм на децилитр (г/дл) без переливания эритроцитарной массы в течение ≥1 месяца;
7. Иметь абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,0 ​​× 10 ^ 9 / литр (L);
8. Иметь количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л;
9. Общий билирубин в сыворотке крови ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН);
10. Иметь аланинаминотрансферазу (АЛТ) ≤3,0 × ВГН. (Примечание. Особых требований к аспартатаминотрансферазе (АСТ) или щелочной фосфатазе [ЩФ] нет);
11. Иметь уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН;
12. Полностью восстановиться после серьезной операции и острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии. Допускается остаточная хроническая токсичность предшествующей терапии ≤2 степени (например, периферическая невропатия, остаточная алопеция);
13. Женщины-участницы, находящиеся в пременопаузе или пережившие менопаузу менее 2 лет и не перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или окклюзию маточных труб, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке во время скрининга, а тест на беременность в сыворотке или моче должен быть повторен. подтвержден как отрицательный не более чем за 72 часа до запуска АГ-270. Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины с партнершами, являющимися женщинами репродуктивного возраста, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать 2 эффективные формы контрацепции (в том числе не менее 1 барьерной формы) с момента дачи информированного согласия, в течение исследовании, а также в течение 6 месяцев (для женщин) и в течение 3 месяцев (для мужчин) после последней дозы AG-270. К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, методы двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины;
14. Способен понять и предоставил письменное информированное согласие. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени участника, который иным образом не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или его Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC).

AG-270 в комбинации с доцетакселом

1. а. быть старше 18 лет;
2. а. Иметь гистологически подтвержденный диагноз немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), который лечился не более чем двумя предшествующими линиями цитотоксической химиотерапии на фоне метастатического (стадия 4) заболевания. Разрешены три предшествующие линии цитотоксической химиотерапии при метастатическом заболевании, если одна из трех линий была поддерживающей терапией. Участники с солидными опухолями, отличными от НМРЛ, для лечения которых показан доцетаксел, имеют право на участие в группе повышения дозы, но они также должны получить не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии в условиях метастатического заболевания; Как для участников с НМРЛ, так и для участников с другими злокачественными новообразованиями разрешено предварительное лечение таксанами, но предварительное лечение доцетакселом не допускается. Нет ограничений на количество нецитотоксических терапий, которые мог получить участник с НМРЛ или с другим злокачественным новообразованием;
3. а. Иметь доказательства гомозиготной потери CDKN2A и/или MTAP в опухолевой ткани участника. В фазе увеличения дозы комбинации участники должны иметь гомозиготную делецию MTAP;
4. а. Имеют заболевание, которое можно клинически оценить на предмет улучшения или прогрессирования. В фазе увеличения дозы в этой группе исследования у участников должно быть заболевание, поддающееся измерению, как это определено критериями RECIST версии 1.1 для солидных опухолей (Eisenhauer et al, 2009);
5. а. Иметь ECOG PS ≤1;
6. а. иметь гемоглобин ≥9,0 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение ≥1 месяца;
7. а. Иметь ANC ≥1,5 × 10 ^ 9 / л;
8. а. Иметь количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л;
9. а. Иметь общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН;
10. а. Иметь АЛТ ≤3,0 × ВГН. Если ЩФ > 2,5 × ВГН и увеличение ЩФ не может быть связано с метастазами в кости или другим заболеванием костей, то у участника должны быть значения АЛТ и АСТ, которые оба <1,0 × ВГН; это требование соответствует действующей маркировке Taxotere®;
11. а. Иметь уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН;
12. а. Соответствовать любым критериям, необходимым для безопасного и правильного использования доцетаксела;
13. а. Полностью восстановиться после серьезной операции и острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии. Допускается остаточная хроническая токсичность предшествующей терапии ≤ 2 степени (например, периферическая невропатия, остаточная алопеция);
14. а. Женщины-участницы, находящиеся в пременопаузе или пережившие менопаузу менее 2 лет и не перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или окклюзию маточных труб, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке во время скрининга, а тест на беременность в сыворотке или моче должен быть повторен. подтвержден как отрицательный не более чем за 72 часа до запуска АГ-270. Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины с партнершами, являющимися женщинами репродуктивного возраста, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать 2 эффективные формы контрацепции (в том числе не менее 1 барьерной формы) с момента дачи информированного согласия, в течение исследовании, а также в течение 6 месяцев (для женщин) и в течение 3 месяцев (для мужчин) после последней дозы AG-270. К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, методы двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины;
15. а. Способен понять и предоставил письменное информированное согласие. Законно уполномоченный представитель может дать согласие от имени участника, который в противном случае не может предоставить информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или IRB/IEC сайта.

AG-270 в комбинации с наб-паклитакселом и гемцитабином

1. б. быть старше 18 лет;
2. б. Имеют местнораспространенную или метастатическую аденокарциному протоков поджелудочной железы, характеризующуюся делецией CDKN2A и/или делецией MTAP;
3. б. Иметь доказательства гомозиготной потери CDKN2A и/или MTAP в опухолевой ткани участника. В фазе увеличения дозы комбинации участники должны иметь гомозиготную делецию MTAP;
4. б. Получили не более 1 предыдущей линии цитотоксической химиотерапии по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания. Участники могли получать цитотоксическую химиотерапию в качестве адъювантной терапии, если последняя доза такого адъювантного лечения была введена по крайней мере за 6 месяцев до введения первых доз AG-270, наб-паклитаксела и гемцитабина; лечение цитотоксической химиотерапией в качестве адъювантной терапии не будет засчитываться в ряды предшествующей цитотоксической химиотерапии при прогрессирующем или метастатическом заболевании. Нет ограничений на количество нецитотоксических терапий, которые мог получить участник;
5. б. Иметь ECOG PS ≤1;
6. б. иметь гемоглобин ≥9,0 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение ≥1 месяца;
7. б. Иметь ANC ≥1,5 × 10 ^ 9 / л;
8. б. Иметь количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л;
9. б. Иметь общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН;
10. б. Иметь АЛТ ≤3,0 × ВГН. (Примечание: особых требований к AST или ALP нет);
11. б. Иметь уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН;
12. б. Соответствовать любым критериям, необходимым для безопасного и правильного использования наб-паклитаксела и гемцитабина;
13. б. Полностью восстановиться после серьезной операции и острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии и лучевой терапии. Допускается остаточная хроническая токсичность предшествующей терапии ≤ 2 степени (например, периферическая невропатия, остаточная алопеция);
14. б. Женщины-участницы, находящиеся в пременопаузе или пережившие менопаузу менее 2 лет и не перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или окклюзию маточных труб, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке во время скрининга, а тест на беременность в сыворотке или моче должен быть повторен. подтвержден как отрицательный не более чем за 72 часа до запуска АГ-270. Женщины детородного возраста, а также детородные мужчины с партнершами, являющимися женщинами репродуктивного возраста, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать 2 эффективные формы контрацепции (в том числе не менее 1 барьерной формы) с момента дачи информированного согласия, в течение исследовании, а также в течение 6 месяцев (для женщин) и в течение 3 месяцев (для мужчин) после последней дозы AG-270. К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, методы двойного барьера (например, синтетические презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидной пеной, кремом или гелем) или стерилизация партнера-мужчины;
15. б. Способен понять и предоставил письменное информированное согласие. Законно уполномоченный представитель может дать согласие от имени участника, который в противном случае не может предоставить информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или IRB/IEC сайта.

Критерии исключения (все лечебные группы):

1. Имеют первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) (например, мультиформную глиобластому [GBM]);
2. Имеют метастазы в ЦНС, которые являются симптоматическими и/или требуют терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами. Однако в это исследование могут быть включены участники, завершившие курс лечения (лучевая терапия) по поводу метастазов в ЦНС и не нуждающиеся в продолжении лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами;
3. Наличие в анамнезе синдрома Жильбера;
4. Имеют дегенеративное заболевание сетчатки. Заболевания сетчатки, требующие исключения участника, включают: глаукому (за исключением закрытоугольной глаукомы), наследственные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит; окклюзионная болезнь артерий сетчатки; и заболевания сетчатки с прогрессирующим рубцеванием, включая возрастную дегенерацию желтого пятна и миопическую дегенерацию с географической атрофией;
5. Имеют нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание AG-270, включая любую неустраненную тошноту, рвоту или диарею, степень которых соответствует критериям общей терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE) > 1;

6. Имели серьезные активные заболевания сердца в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая любое из следующего:

   1. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   2. Острый инфаркт миокарда или стенокардия;
   3. Гладить;
   4. Неконтролируемая сердечная аритмия (не исключены участники с мерцательной аритмией, контролируемой по частоте).
7. Иметь скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT с использованием метода Фридериции (QTcF)> 470 миллисекунд (мс);
8. Наличие любого другого сопутствующего тяжелого и/или неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, активная или неконтролируемая инфекция);
9. Получили системное противораковое лечение или лучевую терапию менее чем за 2 недели до первой дозы AG-270. Участники с резистентным к кастрации раком предстательной железы могут продолжать терапию агонистом лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (LHRH), во время участия в этом исследовании. Допускается также продолжение поддерживающей терапии бисфосфонатами или деносумабом независимо от основного злокачественного новообразования;
10. Получили радиоиммунотерапию (например, 131I-тозитумомаб, 90Y-ибритумомаб тиуксетан) менее чем за 6 недель до первой дозы AG-270;
11. Получили лечение терапевтическим антителом менее чем за 4 недели до первой дозы AG-270. Минимальный 2-недельный период между последним лечением терапевтическим антителом и первой дозой AG-270 может быть разрешен для участников с быстро прогрессирующими или агрессивными подтипами лимфомы после обсуждения с медицинским наблюдателем;
12. Получили лечение исследуемой малой молекулой менее чем за 2 недели до первой дозы AG-270. Кроме того, первая доза AG-270 не должна вводиться до истечения периода, превышающего или равного 5 периодам полураспада исследуемой малой молекулы;
13. Требуется продолжение лечения лекарством, которое, как известно, является сильным ингибитором ферментов цитохрома P450 (CYP) 3A. (Допускается лечение умеренными или слабыми ингибиторами фермента CYP.);
14. Требуется продолжение лечения лекарством, которое, как известно, является сильным индуктором CYP3A;
15. Требуется продолжение лечения лекарством, которое, как известно, является сильным ингибитором CYP2C8;
16. Требуется продолжение лечения препаратом, который является чувствительным субстратом CYP2C9 с узким терапевтическим индексом;
17. Требовать продолжения лечения лекарствами, которые, как известно, несут риск развития пируэтной тахикардии;
18. беременны или кормите грудью;
19. Иметь какое-либо другое медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику дать информированное согласие или участвовать в исследовании;
20. Не могут принимать пищу или жидкости, кроме воды, в течение 2 часов до и 2 часов после каждой дозы AG-270.