Glasdegib (PF-04449913) 联合替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤 (GEINOGLAS)
Ib/II 期多中心研究将 Glasdegib (PF-04449913) 与替莫唑胺联合用于新诊断的胶质母细胞瘤患者、联合用药的安全性和初步疗效
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的恶性原发性脑肿瘤。 尽管进行了多模式积极治疗（手术后进行基于 TMZ 和辅助性 TMZ 的放化疗），中位总生存期仅为 12 至 15 个月。 这种戏剧性的行为主要是由于 GBM 的高侵袭性和增殖率。
此外，GBM 对标准化疗和放疗表现出高耐药性。 目前治疗 GBM 的策略仅是姑息性的，包括手术切除（由于肿瘤靠近重要的脑结构，通常不完全切除）和局灶性放疗。 大量化疗药物（例如 烷化剂如 TMZ 和亚硝基脲类如卡莫司汀）也进行了测试，但它们显示出有限的功效。
目前针对 70 岁以下患者的神经胶质瘤一线治疗金标准包括放疗和同步 TMZ，然后是辅助 TMZ（即“Stupp 方案”）。 然而，结果令人失望，在这种情况下，新药的医疗需求未得到满足。
Glasdegib（SHH 通路抑制剂）是新诊断胶质母细胞瘤患者的合理治疗药物，因为它可以抑制干扰癌症干细胞和内皮细胞迁移的 SHH 通路。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Barcelona、西班牙、08003
- Hospital Del Mar
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Barcelona、西班牙、08036
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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Girona、西班牙、17007
- Institut Catalá de Oncología Girona/Hospital Universitari Dr. Josep Trueta
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Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Valencia、西班牙、46009
- Hospital Universitario y Politécnico La Fe
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、西班牙、08916
- Institut Catalá de Oncología Badalona/Hospital Germans Trias i Pujol
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
- 男性或女性≥18岁。
- 登记前不超过 4 至 6 周通过活检或切除术确诊的新诊断 GBM。
- 适合 Stupp 治疗的患者
- 患者必须有至少 15 张未染色的载玻片或 1 个组织块（冷冻或石蜡包埋）来自先前的活检或手术（存档肿瘤材料）。
- 患者必须有足够的时间从之前的手术中恢复（至少 4 周）。
- ECOG ≤ 1。
- 足够的血液学功能：血细胞比容 ≥ 29%，白细胞 > 3,000/mcL，ANC ≥ 1,500 个细胞/ul，血小板 ≥ 100,000 个细胞/ul。
- 足够的肝功能：胆红素≤ 2 x ULN； AST (SGOT) ≤ 2.5 X ULN
- 对于肌酐水平高于机构正常值的受试者，肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 > 60 mL/min。
- SHH 通路抑制剂对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及此后至少 3 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲；手术绝育）。 有效避孕的定义将基于主要研究者或指定助理的判断。
如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 所有具有生殖潜能的女性患者必须在开始治疗前 2 周内进行阴性妊娠试验（血清/尿液）。
- 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后病史：≥60 岁且无其他医学原因≥1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。
排除标准：
- 存在颅外转移性疾病。
- 参与者不得接受任何其他调查代理。
- 患者之前不得接受过 Gliadel 晶片。
- 在基线疾病评估后 2 周内进行的任何手术（不包括较小的诊断程序，如淋巴结活检）；或未从先前程序的任何副作用中完全恢复。
- 任何会限制理解或提供知情同意和/或损害遵守本协议要求的精神或认知障碍。
- 任何临床上显着的胃肠道异常，可能会影响研究药物的摄入、转运或吸收，例如不能服用片剂形式的口服药物。
- 先天性或已知的长 QT 综合征病史、尖端扭转型室性心动过速、心律失常（包括持续性室性心动过速、右或左束支传导阻滞和双分支传导阻滞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭（CHF 纽约协会分级三或四）。
- 当前（或 6 个月内）患有重大心血管疾病，包括但不限于心肌梗塞、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或有症状的肺栓塞，定义为 <50 bpm 的心动过缓。
- NCI CTCAE ≥ 2 级（例如心房颤动）或 QTcF 间期（使用 Fridericia 公式的 QTc）>470 毫秒的活动性心律失常。
- 活动性和有临床意义的感染。
- 已知为中度或强细胞色素 p450 抑制剂的药物的当前使用或预期需求。
- 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 3 年无病并且被研究者认为复发风险低，则符合资格那种恶性肿瘤。 如果在过去 3 年内得到诊断和治疗，则患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌以及皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
如果患者在过去 3 年内有其他恶性肿瘤需要手术以外的治疗的证据，则他们将不符合资格。
- 先前接受过立体定向放射治疗、对流增强递送或近距离放射治疗（因为这些方式的神经胶质增生/疤痕形成可能会限制递送）的患者。
- 如果患者出现软脑膜播散，则他们将不符合条件。
- 孕妇被排除在该研究之外，因为致畸或流产影响的可能性未知（glasdegib 在大鼠和小鼠的非临床胚胎-胎儿发育研究中已被证明在亚治疗剂量下具有致畸作用）。 由于继发于母亲治疗的哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此如果母亲接受治疗，应停止母乳喂养。
- 由于药代动力学相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性个体不符合条件。 此外，这些个体在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
- 归因于与 glasdegib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
- 其他严重的急性或慢性疾病、无法控制的并发疾病或实验室异常，可能会增加与试验参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰试验结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入这个试验。
- 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到研究治疗的最后一剂后 180 天不愿采用高效避孕措施。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Glasdegib 替莫唑胺口服胶囊
在 Ib 期，手术诊断后四到六周，同步放疗 (STUPP) + 替莫唑胺（75mg/m2/天，持续 42 天）+ PF-04449913 (Glasdegib)（将评估 3 个剂量水平：100mg QD、150mg QD和 200 毫克 QD，或 75-50 毫克）将被管理。 在 II 期，将进行放射治疗、替莫唑胺和 glasdegib。 最后，作为先前根据 Ib 期结果选择的剂量。 Glasdegib ( PF-04449913) 推荐剂量直至疾病进展、不可接受的毒性、不依从性、同意撤回长达 2 年。 |
Glasdegib（将评估 3 个剂量水平：100mg QD、150mg QD 和 200mg QD，或 75-50mg）： 在同步阶段伴随放疗并延长至静息期（在放疗静息期的 4 周内不会停用 glasdegib）。 在用替莫唑胺口服胶囊进行辅助治疗期间。 超过 6 个连续 TMZ 周期的 glasdegib 额外治疗将继续，直到出现进展、不可接受的毒性、不依从、撤回同意和/或 glasdegib 给药 2 年。
其他名称：
在 RT 期间，患者将接受替莫唑胺 (TMZ)。 所有患者将接受 75 mg/m2 的 TMZ /d 与 RT 同时进行最多 42 天。 RT 完成后 4 周，患者将在 28 天周期的前 5 天开始服用 150 mg/m2/d 的 TMZ。 如果第一个周期耐受性良好，患者将在接下来的每个 28 天周期的前 5 天接受 200 mg/m2/d 的 TMZ，再接受另外 5 个周期。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Glasdegib 剂量
大体时间：12周
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对于 Ib 期，Glasdegib 的第 2 期 (RDP2) 的推荐剂量在 RT 期间和之后与替莫唑胺一起给药。
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12周
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总生存期
大体时间：15个月
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对于 II 期，治疗开始到死亡之间的时间
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15个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：24个月
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从治疗开始到疾病进展的时间
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24个月
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不良事件（安全）
大体时间：24个月
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基于自治疗开始和整个研究期间报告的不良事件的数量和类型。
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24个月
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对治疗的反应
大体时间：24个月
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基于 RANO 标准
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24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：María Angeles Vaz, M.D.、Hospital Universitario Ramon y Cajal
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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