Glasdegib (PF-04449913) avec glioblastome nouvellement diagnostiqué au témozolomide (GEINOGLAS)

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Homme ou femme ≥18 ans.
• GBM nouvellement diagnostiqué confirmé par biopsie ou résection pas plus de 4 à 6 semaines avant l'enregistrement.
• Patients candidats au traitement Stupp
• Les patients doivent avoir au moins 15 lames non colorées ou 1 bloc de tissu (congelé ou inclus en paraffine) provenant d'une biopsie ou d'une intervention chirurgicale antérieure (matériel tumoral d'archives).
• Les patients doivent disposer de suffisamment de temps pour se remettre d'une intervention chirurgicale antérieure (au moins 4 semaines).
• ECOG ≤ 1.
• Fonction hématologique adéquate : hématocrite ≥ 29 %, leucocytes > 3 000/mcL, ANC ≥ 1 500 cellules/ul, plaquettes ≥ 100 000 cellules/ul.
• Fonction hépatique adéquate : Bilirubine ≤ 2 x LSN ; AST (SGOT) ≤ 2,5 X LSN
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales ou clairance de la créatinine > 60 ml/min pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les effets des inhibiteurs de la voie SHH sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence ; stérilisation chirurgicale) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 3 mois par la suite. La définition d'une contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.

Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Toutes les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/urine) dans les 2 semaines précédant le début du traitement.

• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Présence d'une maladie métastatique extracrânienne.
• Les participants peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de plaquettes Gliadel antérieures.
• Toute intervention chirurgicale (à l'exclusion des procédures diagnostiques mineures telles que la biopsie des ganglions lymphatiques) dans les 2 semaines suivant les évaluations initiales de la maladie ; ou pas complètement récupéré des effets secondaires des procédures précédentes.
• Tout trouble psychiatrique ou cognitif qui limiterait la compréhension ou la délivrance d'un consentement éclairé et/ou compromettrait le respect des exigences du présent protocole.
• Toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative, pouvant altérer la prise, le transit ou l'absorption du médicament à l'étude, telle que l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale sous forme de comprimés.
• Antécédents congénitaux ou connus de syndrome du QT long, torsades de pointes, arythmies (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue, bloc de branche droit ou gauche et bloc bifasciculaire, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF New York Association class III ou IV).
• Maladie cardiovasculaire importante actuelle (ou dans les 6 mois), y compris, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire symptomatique, bradycardie définie comme <50 bpms.
• Dysrythmies cardiaques actives de grade NCI CTCAE ≥ 2 (par exemple, fibrillation auriculaire) ou intervalle QTcF (QTc selon la formule de Fridericia) > 470 msec.
• Infections actives et cliniquement significatives.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus pour être des inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome p450.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles n'ont pas eu de maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette malignité. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 3 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.

Les patients ne seront pas éligibles s'ils ont des preuves d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement autre que la chirurgie au cours des 3 dernières années.

• Patients ayant déjà subi une radiothérapie stéréotaxique, un accouchement amélioré par convection ou une curiethérapie (car la gliose/cicatrisation due à ces modalités peut limiter l'accouchement).
• Les patients ne seront pas éligibles s'ils présentent une dissémination leptoméningée.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs est inconnu (le glasdegib s'est avéré tératogène dans des études non cliniques sur le développement embryo-fœtal chez le rat et la souris à des expositions sous-thérapeutiques). Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée.
• Les personnes séropositives sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'elles sont traitées avec une thérapie suppressive de la moelle.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au glasdegib.
• Autre affection médicale aiguë ou chronique grave, maladie intercurrente non contrôlée ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette épreuve.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.