Glasdegib (PF-04449913) con temozolomida Glioblastoma recién diagnosticado (GEINOGLAS)

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Hombre o Mujer ≥18 años.
• GBM recién diagnosticado confirmado por biopsia o resección no más de 4 a 6 semanas antes del registro.
• Pacientes candidatos a tratamiento Stupp
• Los pacientes deben tener al menos 15 portaobjetos sin teñir o 1 bloque de tejido (congelado o incluido en parafina) disponible de una biopsia o cirugía previa (material tumoral de archivo).
• Los pacientes deben tener tiempo suficiente para la recuperación de una cirugía previa (al menos 4 semanas).
• ECOG ≤ 1.
• Función hematológica adecuada: Hematocrito ≥ 29%, Leucocitos > 3.000/mcL, ANC ≥ 1.500 células/ul, Plaquetas ≥ 100.000 células/ul.
• Función hepática adecuada: Bilirrubina ≤ 2 x LSN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Se desconocen los efectos de los inhibidores de la vía SHH en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia, esterilización quirúrgica) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después. La definición de anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o de un asociado designado.

Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Todas las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/orina) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Presencia de enfermedad metastásica extracraneal.
• Es posible que los participantes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Los pacientes no deben haber recibido obleas de Gliadel anteriormente.
• Cualquier cirugía (sin incluir procedimientos de diagnóstico menores, como la biopsia de ganglios linfáticos) dentro de las 2 semanas posteriores a las evaluaciones iniciales de la enfermedad; o no se recuperó por completo de los efectos secundarios de los procedimientos anteriores.
• Cualquier trastorno psiquiátrico o cognitivo que limite la comprensión o prestación del consentimiento informado y/o comprometa el cumplimiento de los requisitos de este protocolo.
• Cualquier anormalidad gastrointestinal clínicamente significativa, que pueda afectar la ingesta, el tránsito o la absorción del fármaco del estudio, como la incapacidad para tomar medicamentos orales en forma de tabletas.
• Historial congénito o conocido de síndrome de QT largo, Torsades de pointes, arritmias (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida, bloqueo de rama derecha o izquierda y bloqueo bifascicular, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase CHF New York Association III o IV).
• Enfermedad cardiovascular significativa actual (o en los últimos 6 meses), que incluye, entre otros, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática, bradicardia definida como <50 lpm.
• Arritmias cardíacas activas de NCI CTCAE Grado ≥2 (p. ej., fibrilación auricular) o intervalo QTcF (QTc usando la fórmula de Fridericia) >470 mseg.
• Infecciones activas y clínicamente significativas.
• Uso actual o requerimiento anticipado de medicamentos que se sabe que son inhibidores moderados o fuertes del citocromo p450.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen bajo riesgo de recurrencia. de esa malignidad. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 3 años: cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.

Los pacientes no serán elegibles si tienen evidencia de otra malignidad que requiera una terapia diferente a la cirugía en los últimos 3 años.

• Pacientes que hayan recibido radioterapia estereotáctica previa, administración mejorada por convección o braquiterapia (ya que la gliosis/cicatrización de estas modalidades puede limitar la administración).
• Los pacientes no serán elegibles si presentan diseminación leptomeníngea.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el potencial de efectos teratogénicos o abortivos (se ha demostrado que glasdegib es teratogénico en estudios no clínicos de desarrollo embriofetal en ratas y ratones con exposiciones subterapéuticas). Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si se trata a la madre.
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas. Además, estos individuos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a glasdegib.
• Otra afección médica aguda o crónica grave, enfermedad intercurrente no controlada o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para entrar en este juicio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.