Glasdegib (PF-04449913) com Glioblastoma recém-diagnosticado com temozolomida (GEINOGLAS)

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Masculino ou Feminino ≥18 anos.
• GBM recém-diagnosticado confirmado por biópsia ou ressecção não mais do que 4 a 6 semanas antes do registro.
• Pacientes candidatos ao tratamento Stupp
• Os pacientes devem ter pelo menos 15 lâminas não coradas ou 1 bloco de tecido (congelado ou embebido em parafina) disponível de uma biópsia ou cirurgia anterior (material de arquivo do tumor).
• Os pacientes devem ter tempo suficiente para a recuperação da cirurgia anterior (pelo menos 4 semanas).
• ECOG ≤ 1.
• Função hematológica adequada: hematócrito ≥ 29%, leucócitos > 3.000/mcL, CAN ≥ 1.500 células/ul, plaquetas ≥ 100.000 células/ul.
• Função hepática adequada: Bilirrubina ≤ 2 x LSN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X LSN
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina > 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os efeitos dos inibidores da via SHH no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência; esterilização cirúrgica) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.

Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro/urina) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento.

• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.

Critério de exclusão:

• Presença de doença metastática extracraniana.
• Os participantes não podem estar recebendo nenhum outro agente de investigação.
• Os pacientes não devem ter recebido wafers anteriores de Gliadel.
• Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos diagnósticos menores, como biópsia de linfonodo) dentro de 2 semanas das avaliações basais da doença; ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
• Qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que limite a compreensão ou prestação de consentimento informado e/ou comprometa o cumprimento dos requisitos deste protocolo.
• Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, que possam prejudicar a ingestão, trânsito ou absorção do medicamento do estudo, como a incapacidade de tomar medicação oral em forma de comprimido.
• Histórico congênito ou conhecido de síndrome do QT longo, Torsades de pointes, arritmias (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada, bloqueio de ramo direito ou esquerdo e bloqueio bifascicular, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe da CHF New York Association III ou IV).
• Doença cardiovascular significativa atual (ou dentro de 6 meses), incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática, bradicardia definida como <50 bpms.
• Disritmias cardíacas ativas de Grau NCI CTCAE ≥2 (por exemplo, fibrilação atrial) ou intervalo QTcF (QTc usando a fórmula de Fridericia) >470 mseg.
• Infecções ativas e clinicamente significativas.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos conhecidos como inibidores moderados ou fortes do citocromo p450.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 3 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.

Os pacientes não serão elegíveis se tiverem evidência de outra malignidade que requeira terapia diferente da cirurgia nos últimos 3 anos.

• Pacientes que receberam radioterapia estereotáxica anterior, parto por convecção intensificada ou braquiterapia (uma vez que a gliose/cicatrização dessas modalidades pode limitar o parto).
• Os pacientes não serão elegíveis se apresentarem disseminação leptomeníngea.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos é desconhecido (o glasdegib demonstrou ser teratogênico em estudos não clínicos de desenvolvimento embriofetal em ratos e camundongos em exposições subterapêuticas). Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada.
• Indivíduos HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao glasdegib.
• Outra condição médica aguda ou crônica grave, doença intercorrente descontrolada ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrar neste julgamento.
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.