Glasdegib (PF-04449913) s temozolomidem nově diagnostikovaným glioblastomem (GEINOGLAS)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Muž nebo žena ≥18 let.
• Nově diagnostikovaná GBM potvrzená biopsií nebo resekcí nejpozději 4 až 6 týdnů před registrací.
• Pacienti kandidáti na léčbu Stupp
• Pacienti musí mít k dispozici alespoň 15 neobarvených sklíček nebo 1 tkáňový blok (zmrazený nebo zalitý v parafínu) z předchozí biopsie nebo chirurgického zákroku (archivní materiál nádoru).
• Pacienti musí mít dostatek času na zotavení po předchozí operaci (nejméně 4 týdny).
• ECOG ≤ 1.
• Přiměřená hematologická funkce: Hematokrit ≥ 29 %, Leukocyty > 3 000/mcL, ANC ≥ 1 500 buněk/ul, krevní destičky ≥ 100 000 buněk/ul.
• Přiměřená funkce jater: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Kreatinin v rámci normálních ústavních limitů nebo clearance kreatininu > 60 ml/min u subjektů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účinky inhibitorů dráhy SHH na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence; chirurgická sterilizace) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a alespoň 3 měsíce poté. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.

Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum/moč) do 2 týdnů před zahájením léčby.

• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost extrakraniálního metastatického onemocnění.
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty.
• Pacienti nesměli dříve dostávat oplatky Gliadel.
• Jakýkoli chirurgický zákrok (nezahrnující drobné diagnostické postupy, jako je biopsie lymfatických uzlin) do 2 týdnů od základního hodnocení onemocnění; nebo se zcela nezotavil z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů.
• Jakákoli psychiatrická nebo kognitivní porucha, která by omezovala porozumění nebo poskytování informovaného souhlasu a/nebo ohrožovala soulad s požadavky tohoto protokolu.
• Jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zhoršit příjem, tranzit nebo absorpci studovaného léku, jako je neschopnost užívat perorální lék ve formě tablet.
• Vrozený nebo známý syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de pointes, arytmie (včetně setrvalé ventrikulární tachyarytmie, blokády pravého nebo levého raménka a bifascikulárního bloku, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída CHF New York Association III nebo IV).
• Současné (nebo do 6 měsíců) významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky nebo symptomatické plicní embolie, bradykardie definované jako <50 tepů/min.
• Aktivní srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2 (např. fibrilace síní) nebo interval QTcF (QTc podle Fridericiina vzorce) >470 ms.
• Aktivní a klinicky významné infekce.
• Současné použití nebo předpokládaná potřeba léků, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory cytochromu p450.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy. toho zhoubného nádoru. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 3 let: rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.

Pacienti nebudou způsobilí, pokud mají v posledních 3 letech důkazy o jiné malignitě vyžadující jinou léčbu než chirurgický zákrok.

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí stereotaktickou radioterapii, konvekční porod nebo brachyterapii (protože glióza/jizvení z těchto modalit může omezit porod).
• Pacienti nebudou způsobilí, pokud mají leptomeningeální diseminaci.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám (glasdegib se ukázal jako teratogenní v neklinických studiích embryofetálního vývoje u potkanů ​​a myší při subterapeutických expozicích). Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena.
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí. Kromě toho jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako glasdegib.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, nekontrolované interkurentní onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta učinily nevhodným pro vstup do tohoto soudu.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce studované léčby.