Glasdegib (PF-04449913) med temozolomid nylig diagnostisert glioblastom (GEINOGLAS)

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Mann eller kvinne ≥18 år.
• Nydiagnostisert GBM bekreftet ved biopsi eller reseksjon ikke mer enn 4 til 6 uker før registrering.
• Pasienter kandidater for Stupp behandling
• Pasienter må ha minst 15 ufargede objektglass eller 1 vevsblokk (frosset eller parafininnstøpt) tilgjengelig fra en tidligere biopsi eller kirurgi (arkivsvulstmateriale).
• Pasienter må ha tilstrekkelig tid til å komme seg etter tidligere operasjon (minst 4 uker).
• ECOG ≤ 1.
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon: Hematokrit ≥ 29 %, leukocytter > 3 000/mcL, ANC ≥ 1 500 celler/ul, blodplater ≥ 100 000 celler/ul.
• Tilstrekkelig leverfunksjon: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Kreatinin innenfor normale institusjonsgrenser eller kreatininclearance > 60 ml/min for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonell normal.
• Effekten av SHH-veihemmere på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens, kirurgisk sterilisering) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i minst 3 måneder etterpå. Definisjonen av effektiv prevensjon vil være basert på vurdering fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.

Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Alle kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må ha en negativ graviditetstest (serum/urin) innen 2 uker før behandlingsstart.

• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥60 år og ingen menstruasjon i ≥1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av ekstrakraniell metastatisk sykdom.
• Det kan hende at deltakerne ikke mottar andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere Gliadel-wafere.
• Enhver operasjon (ikke inkludert mindre diagnostiske prosedyrer som lymfeknutebiopsi) innen 2 uker etter baseline sykdomsvurderinger; eller ikke er helt restituert etter noen bivirkninger av tidligere prosedyrer.
• Enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse som vil begrense forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke og/eller kompromittere overholdelse av kravene i denne protokollen.
• Eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan svekke inntak, transitt eller absorpsjon av studiemedikamentet, for eksempel manglende evne til å ta orale medisiner i tablettform.
• Medfødt eller kjent historie med langt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inkludert vedvarende ventrikulær takyarytmi, høyre eller venstre grenblokk og bifascikulær blokk, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt i New York Association (CHF) III eller IV).
• Nåværende (eller innen 6 måneder) signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep eller symptomatisk lungeemboli, bradykardi definert som <50 slag/min.
• Aktive hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE Grad ≥2 (f.eks. atrieflimmer) eller QTcF-intervall (QTc ved bruk av Fridericias formel) >470 msek.
• Aktive og klinisk signifikante infeksjoner.
• Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler kjent for å være moderate eller sterke cytokrom p450-hemmere.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Individer med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og anses av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 3 årene: livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.

Pasienter vil ikke være kvalifisert hvis de har bevis på annen malignitet som krever annen behandling enn kirurgi i løpet av de siste 3 årene.

• Pasienter som tidligere har hatt stereotaktisk strålebehandling, konveksjonsforbedret levering eller brakyterapi (da gliose/arrdannelse fra disse modalitetene kan begrense levering).
• Pasienter vil ikke være kvalifisert hvis de har leptomeningeal spredning.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter er ukjent (glasdegib har vist seg å være teratogent i ikke-kliniske embryo-føtale utviklingsstudier på rotter og mus ved subterapeutisk eksponering). Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes dersom mor behandles.
• HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som glasdegib.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander, ukontrollert interkurrent sykdom eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukter eller kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne rettssaken.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.