Glasdegib (PF-04449913) med temozolomid nyligen diagnostiserat glioblastom (GEINOGLAS)

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Man eller kvinna ≥18 år.
• Nydiagnostiserad GBM bekräftad genom biopsi eller resektion inte mer än 4 till 6 veckor före registrering.
• Patientkandidater för Stuppbehandling
• Patienterna måste ha minst 15 ofärgade objektglas eller 1 vävnadsblock (fryst eller paraffininbäddat) tillgängligt från en tidigare biopsi eller operation (arkivtumörmaterial).
• Patienterna måste ha tillräckligt med tid för återhämtning från tidigare operation (minst 4 veckor).
• ECOG ≤ 1.
• Adekvat hematologisk funktion: hematokrit ≥ 29 %, leukocyter > 3 000/mcL, ANC ≥ 1 500 celler/ul, trombocyter ≥ 100 000 celler/ul.
• Adekvat leverfunktion: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Kreatinin inom normala institutionella gränser eller kreatininclearance > 60 ml/min för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Effekterna av SHH-väghämmare på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens, kirurgisk sterilisering) innan studiestart och under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader därefter. Definitionen av effektiv preventivmetod kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare.

Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Alla kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest (serum/urin) inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas.

• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: ≥60 år gamla och ingen menstruation i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av extrakraniell metastaserande sjukdom.
• Deltagare kanske inte tar emot några andra undersökningsagenter.
• Patienter får inte ha fått tidigare Gliadel-wafers.
• Alla operationer (inte inklusive mindre diagnostiska procedurer såsom lymfkörtelbiopsi) inom 2 veckor efter bedömning av baslinjesjukdomen; eller inte helt återhämtat sig från några biverkningar av tidigare ingrepp.
• Varje psykiatrisk eller kognitiv störning som skulle begränsa förståelsen eller tillhandahållandet av informerat samtycke och/eller äventyra efterlevnaden av kraven i detta protokoll.
• Alla kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser som kan försämra intag, transit eller absorption av studieläkemedlet, såsom oförmåga att ta oral medicin i tablettform.
• Medfödd eller känd historia av långt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inklusive ihållande ventrikulär takyarytmi, höger eller vänster grenblock och bifascikulärt block, instabil angina, kranskärls-/perifera artär-bypasstransplantat, symtomatisk hjärtsvikt i New York Association (CHF) III eller IV).
• Pågående (eller inom 6 månader) signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack eller symptomatisk lungemboli, bradykardi definierad som <50 slag/min.
• Aktiva hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE Grad ≥2 (t.ex. förmaksflimmer) eller QTcF-intervall (QTc med Fridericias formel) >470 msek.
• Aktiva och kliniskt signifikanta infektioner.
• Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka cytokrom p450-hämmare.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 3 åren: livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden.

Patienter kommer inte att vara berättigade om de har bevis på annan malignitet som kräver annan behandling än kirurgi under de senaste 3 åren.

• Patienter som tidigare har genomgått stereotaktisk strålbehandling, konvektionsförstärkt förlossning eller brachyterapi (eftersom glios/ärrbildning från dessa modaliteter kan begränsa förlossningen).
• Patienter kommer inte att vara berättigade om de uppvisar leptomeningeal spridning.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom potentialen för teratogena eller abortframkallande effekter är okänd (glasdegib har visats vara teratogent i icke-kliniska studier av embryo-fosterutveckling på råttor och möss vid subterapeutisk exponering). Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, bör amningen avbrytas om modern behandlas.
• HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som glasdegib.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd, okontrollerad interkurrent sjukdom eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med deltagande i prövningen eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av prövningsresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna rättegång.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.