Glasdegib (PF-04449913) met Temozolomide Nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (GEINOGLAS)

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Man of vrouw ≥18 jaar oud.
• Nieuw gediagnosticeerde GBM bevestigd door biopsie of resectie niet meer dan 4 tot 6 weken voor registratie.
• Patiënten die in aanmerking komen voor een Stupp-behandeling
• Patiënten moeten ten minste 15 ongekleurde objectglaasjes of 1 weefselblok (bevroren of in paraffine ingebed) beschikbaar hebben van een eerdere biopsie of operatie (gearchiveerd tumormateriaal).
• Patiënten moeten voldoende tijd hebben om te herstellen van een eerdere operatie (minstens 4 weken).
• ECOG ≤ 1.
• Adequate hematologische functie: hematocriet ≥ 29%, leukocyten > 3.000/mcl, ANC ≥ 1.500 cellen/ul, bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/ul.
• Adequate leverfunctie: Bilirubine ≤ 2 x ULN; ASAT (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Creatinine binnen normale institutionele limieten of creatinineklaring > 60 ml/min voor proefpersonen met creatininespiegels boven institutioneel normaal.
• De effecten van remmers van de SHH-route op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding; chirurgische sterilisatie) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden daarna. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.

Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Alle vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest (serum/urine) hebben.

• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van extracraniële metastatische ziekte.
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Patiënten mogen niet eerder Gliadel-wafels hebben gekregen.
• Elke operatie (exclusief kleine diagnostische procedures zoals een lymfeklierbiopsie) binnen 2 weken na baseline ziektebeoordelingen; of niet volledig hersteld van eventuele bijwerkingen van eerdere procedures.
• Elke psychiatrische of cognitieve stoornis die het begrip of de weergave van geïnformeerde toestemming zou beperken en/of de naleving van de vereisten van dit protocol in gevaar zou brengen.
• Alle klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, doorvoer of absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen belemmeren, zoals het onvermogen om orale medicatie in tabletvorm in te nemen.
• Aangeboren of bekende voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom, torsades de pointes, aritmieën (waaronder aanhoudende ventriculaire tachyaritmie, rechter- of linkerbundeltakblok en bifasciculair blok, onstabiele angina, coronaire/perifere bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen (CHF New York Association-klasse III of IV).
• Huidige (of binnen 6 maanden) significante cardiovasculaire ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie, bradycardie gedefinieerd als <50 slagen per minuut.
• Actieve hartritmestoornissen van NCI CTCAE Graad ≥2 (bijv. atriumfibrilleren) of QTcF-interval (QTc volgens de formule van Fridericia) >470 msec.
• Actieve en klinisch significante infecties.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke cytochroom p450-remmers zijn.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest en door de onderzoeker worden geacht een laag risico op recidief te hebben van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.

Patiënten komen niet in aanmerking als ze bewijs hebben van een andere maligniteit die in de afgelopen 3 jaar een andere behandeling dan een operatie vereist.

• Patiënten die eerder stereotactische radiotherapie, door convectie versterkte toediening of brachytherapie hebben ondergaan (aangezien gliose/littekenvorming door deze modaliteiten de bevalling kan beperken).
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze leptomeningeale disseminatie vertonen.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten onbekend is (glasdegib bleek teratogeen te zijn in niet-klinische studies naar embryo-foetale ontwikkeling bij ratten en muizen bij subtherapeutische blootstellingen). Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld.
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als glasdegib.
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoening, ongecontroleerde bijkomende ziekte of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit proces.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.