Глаздегиб (PF-04449913) с недавно диагностированной глиобластомой темозоломидом (GEINOGLAS)

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Мужчина или женщина ≥18 лет.
• Впервые диагностированная ГБМ подтверждена биопсией или резекцией не более чем за 4–6 недель до постановки на учет.
• Пациенты-кандидаты на лечение по методу Ступпа
• У пациентов должно быть не менее 15 неокрашенных предметных стекол или 1 блок тканей (замороженных или залитых в парафин), взятых из предыдущей биопсии или хирургического вмешательства (архивный опухолевой материал).
• У пациентов должно быть достаточно времени для восстановления после предыдущей операции (не менее 4 недель).
• ЭКОГ ≤ 1.
• Адекватная гематологическая функция: гематокрит ≥ 29%, лейкоциты > 3000/мкл, ANC ≥ 1500 клеток/мкл, тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл.
• Адекватная функция печени: билирубин ≤ 2 x ULN; АСТ (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Креатинин в пределах нормы учреждения или клиренс креатинина > 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Влияние ингибиторов пути SHH на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание, хирургическая стерилизация) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение не менее 3 месяцев после его окончания. Определение эффективной контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.

Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Все женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка/моча) в течение 2 недель до начала лечения.

• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

Критерий исключения:

• Наличие внечерепных метастазов.
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Пациенты не должны ранее получать пластины Gliadel.
• Любое хирургическое вмешательство (за исключением незначительных диагностических процедур, таких как биопсия лимфатических узлов) в течение 2 недель после исходной оценки заболевания; или не полностью оправились от каких-либо побочных эффектов предыдущих процедур.
• Любое психическое или когнитивное расстройство, которое ограничивает понимание или предоставление информированного согласия и/или ставит под угрозу соблюдение требований настоящего протокола.
• Любые клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут ухудшить прием, транзит или всасывание исследуемого препарата, например, невозможность перорального приема лекарств в форме таблеток.
• Врожденный или известный в анамнезе синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия, аритмии (включая устойчивую желудочковую тахиаритмию, блокаду правой или левой ножки пучка Гиса и бифасцикулярную блокаду, нестабильную стенокардию, коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс CHF New York Association) III или IV).
• Текущее (или в течение 6 месяцев) серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку или симптоматическую легочную эмболию, брадикардию, определяемую как <50 ударов в минуту.
• Активные сердечные аритмии класса NCI CTCAE ≥2 (например, мерцательная аритмия) или интервал QTcF (QTc по формуле Фридериции) >470 мс.
• Активные и клинически значимые инфекции.
• Текущее использование или ожидаемая потребность в препаратах, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами цитохрома p450.
• Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они не имели заболевания в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива. этой злокачественности. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 3 лет: рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Пациенты не будут иметь право на участие, если у них есть признаки других злокачественных новообразований, требующих лечения, кроме хирургического, в течение последних 3 лет.

• Пациенты, которые ранее проходили стереотаксическую лучевую терапию, родоразрешение с усилением конвекции или брахитерапию (поскольку глиоз/рубцевание от этих методов может ограничивать родоразрешение).
• Пациенты не будут соответствовать критериям, если у них будет лептоменингеальная диссеминация.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку возможность тератогенного или абортивного действия неизвестна (гласдегиб показал тератогенное действие в неклинических исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и мышах при субтерапевтическом воздействии). Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение.
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с глаздегибом.
• Другое тяжелое острое или хроническое заболевание, неконтролируемое интеркуррентное заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для участия в этом испытании.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.