Glasdegib (PF-04449913) con glioblastoma di nuova diagnosi con temozolomide (GEINOGLAS)

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Maschio o femmina ≥18 anni.
• GBM di nuova diagnosi confermato da biopsia o resezione non più di 4-6 settimane prima della registrazione.
• Pazienti candidati al trattamento Stupp
• I pazienti devono disporre di almeno 15 vetrini non colorati o 1 blocco di tessuto (congelato o incluso in paraffina) disponibile da una precedente biopsia o intervento chirurgico (materiale tumorale d'archivio).
• I pazienti devono avere tempo sufficiente per riprendersi da un precedente intervento chirurgico (almeno 4 settimane).
• ECOG ≤ 1.
• Funzione ematologica adeguata: ematocrito ≥ 29%, leucociti > 3.000/mcL, ANC ≥ 1.500 cellule/ul, piastrine ≥ 100.000 cellule/ul.
• Adeguata funzionalità epatica: Bilirubina ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina > 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
• Gli effetti degli inibitori della via SHH sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza; sterilizzazione chirurgica) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.

Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Tutte le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero/urina) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.

• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di malattia metastatica extracranica.
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza wafer Gliadel.
• Qualsiasi intervento chirurgico (escluse le procedure diagnostiche minori come la biopsia dei linfonodi) entro 2 settimane dalle valutazioni basali della malattia; o non completamente guarito da eventuali effetti collaterali di procedure precedenti.
• Qualsiasi disturbo psichiatrico o cognitivo che limiti la comprensione o la prestazione del consenso informato e/o comprometta il rispetto dei requisiti del presente protocollo.
• Eventuali anomalie gastrointestinali clinicamente significative, che possono compromettere l'assunzione, il transito o l'assorbimento del farmaco in studio, come l'impossibilità di assumere farmaci per via orale sotto forma di compresse.
• Storia congenita o nota di sindrome del QT lungo, torsioni di punta, aritmie (incluse tachiaritmie ventricolari sostenute, blocco di branca destra o sinistra e blocco bifascicolare, angina instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe CHF New York Association III o IV).
• - Malattia cardiovascolare significativa in corso (o entro 6 mesi), inclusi, ma non limitati a, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica, bradicardia definita come <50 bpm.
• Aritmie cardiache attive di Grado NCI CTCAE ≥2 (p. es., fibrillazione atriale) o intervallo QTcF (QTc utilizzando la formula di Fridericia) >470 msec.
• Infezioni attive e clinicamente significative.
• Uso attuale o fabbisogno previsto di farmaci noti per essere inibitori moderati o forti del citocromo p450.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella malignità. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 3 anni: cancro cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle.

I pazienti non saranno idonei se hanno evidenza di altri tumori maligni che richiedono una terapia diversa dalla chirurgia negli ultimi 3 anni.

• Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia stereotassica, erogazione potenziata per convezione o brachiterapia (poiché gliosi/cicatrizzazione da queste modalità possono limitare l'erogazione).
• I pazienti non saranno idonei se presentano disseminazione leptomeningea.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il potenziale di effetti teratogeni o abortivi non è noto (il glasdegib ha dimostrato di essere teratogeno in studi non clinici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e topi a esposizioni subterapeutiche). Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento.
• Gli individui HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a glasdegib.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche, malattie intercorrenti non controllate o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo processo.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.