Glasdegib (PF-04449913) mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit Temozolomid (GEINOGLAS)

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
• Neu diagnostiziertes GBM, bestätigt durch Biopsie oder Resektion nicht mehr als 4 bis 6 Wochen vor der Registrierung.
• Patientenkandidaten für die Stupp-Behandlung
• Die Patienten müssen mindestens 15 ungefärbte Objektträger oder 1 Gewebeblock (gefroren oder in Paraffin eingebettet) aus einer früheren Biopsie oder Operation (archiviertes Tumormaterial) zur Verfügung haben.
• Patienten müssen ausreichend Zeit haben, sich von einer vorangegangenen Operation zu erholen (mindestens 4 Wochen).
• ECOG ≤ 1.
• Angemessene hämatologische Funktion: Hämatokrit ≥ 29 %, Leukozyten > 3.000/µl, ANC ≥ 1.500 Zellen/µl, Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/µl.
• Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Die Wirkungen von Inhibitoren des SHH-Signalwegs auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz; chirurgische Sterilisation) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 3 Monate danach zustimmen. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.

Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Bei allen gebärfähigen Patientinnen muss innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Urin) vorliegen.

• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer extrakraniellen metastatischen Erkrankung.
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Gliadel-Wafer erhalten haben.
• Alle chirurgischen Eingriffe (ausgenommen geringfügige diagnostische Verfahren wie Lymphknotenbiopsie) innerhalb von 2 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung der Erkrankung; oder sich nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Verfahren erholt haben.
• Jede psychiatrische oder kognitive Störung, die das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung einschränken und/oder die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls beeinträchtigen würde.
• Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können, wie z. B. die Unfähigkeit, orale Medikamente in Tablettenform einzunehmen.
• Angeborenes oder bekanntes Long-QT-Syndrom, Torsades de Pointes, Arrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie, Rechts- oder Linksschenkelblock und bifaszikulärer Block, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF New York Association class III oder IV).
• Aktuelle (oder innerhalb von 6 Monaten) signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie, Bradykardie, definiert als <50 bpm.
• Aktive Herzrhythmusstörungen vom NCI-CTCAE-Grad ≥2 (z. B. Vorhofflimmern) oder QTcF-Intervall (QTc nach der Fridericia-Formel) >470 ms.
• Aktive und klinisch signifikante Infektionen.
• Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Cytochrom-p450-Inhibitoren sind.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind nicht förderfähig, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Rezidivrisiko aufweisen dieser Bösartigkeit. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.

Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung haben, die eine andere Therapie als eine Operation erfordert.

• Patienten, die zuvor eine stereotaktische Strahlentherapie, konvektionsunterstützte Entbindung oder Brachytherapie erhalten haben (da Gliose/Narbenbildung durch diese Modalitäten die Entbindung einschränken kann).
• Patienten mit leptomeningealer Ausbreitung sind nicht geeignet.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen unbekannt ist (Glasdegib hat sich in präklinischen Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Mäusen bei subtherapeutischen Expositionen als teratogen erwiesen). Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter behandelt wird.
• HIV-positive Personen unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Glasdegib zurückzuführen sind.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, unkontrollierte interkurrente Krankheiten oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten ungeeignet machen würden für die Teilnahme an dieser Studie.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung anzuwenden.