Glasdegib (PF-04449913) med temozolomid nyligt diagnosticeret glioblastom (GEINOGLAS)

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Mand eller kvinde ≥18 år.
• Nydiagnosticeret GBM bekræftet ved biopsi eller resektion ikke mere end 4 til 6 uger før registrering.
• Patienter kandidater til Stupp behandling
• Patienter skal have mindst 15 ufarvede objektglas eller 1 vævsblok (frosset eller paraffinindstøbt) tilgængeligt fra en tidligere biopsi eller operation (arkivtumormateriale).
• Patienterne skal have tilstrækkelig tid til at komme sig fra tidligere operation (mindst 4 uger).
• ECOG ≤ 1.
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion: Hæmatokrit ≥ 29 %, leukocytter > 3.000/mcL, ANC ≥ 1.500 celler/ul, blodplader ≥ 100.000 celler/ul.
• Tilstrækkelig leverfunktion: Bilirubin ≤ 2 x ULN; AST (SGOT) ≤ 2,5 X ULN
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance > 60 ml/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionelle normale.
• Virkningerne af SHH pathway-hæmmere på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens, kirurgisk sterilisering) før studiestart og under undersøgelsesdeltagelsens varighed og i mindst 3 måneder derefter. Definitionen af ​​effektiv prævention vil være baseret på bedømmelsen fra den primære efterforsker eller en udpeget medarbejder.

Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Alle kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum/urin) inden for 2 uger før behandlingsstart.

• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: ≥60 år og ingen menstruation i ≥1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk sygdom.
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter må ikke have modtaget tidligere Gliadel-wafere.
• Enhver operation (ikke inklusive mindre diagnostiske procedurer såsom lymfeknudebiopsi) inden for 2 uger efter baseline sygdomsvurderinger; eller ikke er helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.
• Enhver psykiatrisk eller kognitiv lidelse, der ville begrænse forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og/eller kompromittere overholdelse af kravene i denne protokol.
• Enhver klinisk signifikant gastrointestinale abnormitet, som kan forringe indtagelse, transit eller absorption af undersøgelseslægemidlet, såsom manglende evne til at tage oral medicin i tabletform.
• Medfødt eller kendt historie med langt QT-syndrom, Torsades de pointes, arytmier (inklusive vedvarende ventrikulær takyarytmi, højre eller venstre grenblok og bifascikulær blokering, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestivt hjertesvigt i New York Association (CHF) III eller IV).
• Aktuel (eller inden for 6 måneder) signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive, men ikke begrænset til myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli, bradykardi defineret som <50 slag/min.
• Aktive hjerterytmeforstyrrelser af NCI CTCAE-grad ≥2 (f.eks. atrieflimren) eller QTcF-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel) >470 msek.
• Aktive og klinisk signifikante infektioner.
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der vides at være moderate eller stærke cytochrom p450-hæmmere.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke kvalificerede undtagen under følgende omstændigheder: Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og af investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 3 år: livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.

Patienter vil ikke være berettigede, hvis de har tegn på anden malignitet, der kræver anden behandling end kirurgi inden for de sidste 3 år.

• Patienter, der tidligere har haft stereotaktisk strålebehandling, konvektionsforstærket fødsel eller brachyterapi (da gliose/ardannelse fra disse modaliteter kan begrænse fødslen).
• Patienter vil ikke være berettigede, hvis de præsenterer med leptomeningeal spredning.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger er ukendt (glasdegib har vist sig at være teratogent i ikke-kliniske embryo-føtale udviklingsundersøgelser hos rotter og mus ved subterapeutisk eksponering). Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles.
• HIV-positive personer i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som glasdegib.
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk tilstand, ukontrolleret interkurrent sygdom eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten upassende for at komme ind i denne retssag.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.