ASC-US 和 LSIL 巴氏试验的阴道镜检查后管理

1. 背景 2010 年，加拿大子宫颈癌的年龄标准化发病率和死亡率估计分别为每 100,000 名妇女中有 7 人和 2 人。 鳞状细胞癌是最常见的类型，起源于称为宫颈上皮内瘤变 (CIN) 的癌前鳞状细胞发育不良。 按照严重程度递增的顺序，CIN 分为 I ​​到 III 的 3 个等级。 对 73 项 CIN 自然史研究的系统回顾确定，近 89% 的 CIN I 退化为正常或良性病变或持续不变，11% 进展为 CIN III，1% 进展为癌症。 相比之下，CIN III 和 II 具有更大的恶性潜能，分别有 12% 和 5% 进展为癌症。 宫颈癌的低发病率和死亡率主要归因于可用巴氏试验（巴氏染色宫颈涂片）筛查 CIN 和对细胞学异常进行阴道镜检查。 虽然近年来比率趋于稳定，但随着巴氏试验性能的进一步改善和细胞学异常的阴道镜检查前管理的进一步改善，预计会有所下降。 改变对细胞学异常的阴道镜检查后管理也可以提高发生率，但缺乏对潜在变化的严格调查。

1.1 细胞学异常的处理和结果 Bethesda 系统 (TBS) 是加拿大推荐的巴氏试验报告术语。 TBS 2001 将结果分类为上皮内病变或恶性肿瘤 (NILM) 或上皮细胞异常阴性。 后者包括 1) 意义未明的非典型鳞状细胞 (ASC-US)，2) 非典型腺细胞 (AGC)，3) 低度鳞状上皮内病变 (LSIL)，4) 非典型鳞状细胞，不能排除 HSIL (ASC-H) )、5) 高级别 SIL (HSIL)、6) 原位腺癌 (AIS) 和 7) 恶性。

细胞学异常的处理可能涉及阴道镜检查。 阴道镜放大子宫颈并允许对任何可见的粘膜异常（印象）进行定向活检。 也可以对宫颈管进行重复巴氏试验和组织取样（宫颈刮除术；ECC）。 CIN II、III 和在第一次阴道镜检查中诊断出的癌症被认为是转诊巴氏试验采样不足的事件疾病（事件 >/=CIN II） 3. 在随后的 24 个月内检测到的 CIN II 或更高级别被归类为进行性疾病。 然而，一些研究者也认为这是逃过早期阴道镜检测的偶发疾病，并将偶然检测到的进展性 CIN II 或更高级别称为累积性 CIN II (CIN 2+)。

在美国，大约 1% 的细胞学结果是 HSIL，4.4% 是 ASCUS（意义未明的非典型鳞状细胞，包括 ASC-US 和 ASC-H），1.6% 是 LSIL。 加拿大的数据有些相似（Calgary Laboratory Services 未发表的质量保证数据），由于60-80%以上的HSIL是CIN II/III阴道镜检查和治疗是适当的，以预防宫颈癌。 在 ALTS（ASCUS 和低级别分类研究）随机临床试验完成之前，关于 ASC-US 和 LSIL 结果的不确定性和争议一直存在。 该试验确定 13% 的 ASCUS 和 LSIL 组合队列发生事件 >/=CIN II，另外 8% 进展为 CIN II/III。 这些结果强调了管理低级别细胞学异常以预防宫颈癌的重要性。

1.2 ASC-US 和 LSIL 的阴道镜检查前管理 目前加拿大 ASC-US 和 LSIL 的管理以加拿大妇产科医师协会 (SOGC) 临床实践指南和美国协会 2001 年和 2006 年指南为指导用于阴道镜检查和宫颈病理学 (ASCCP)。 管理选项包括在单次或两次 ASC-US 或 LSIL 检测结果或单次 ASC-US 结果检测 HPV（人乳头瘤病毒）DNA（脱氧核糖核酸）阳性后转诊进行阴道镜检查。 加拿大的管理主要基于重复巴氏试验，因为并非每个司法管辖区都常规提供 HPV 检测。 例如，在艾伯塔省，在常规筛查期间检测到 ASC-US 或 LSIL 的标准是每 6 个月重复进行 2 年巴氏试验，当后续巴氏试验显示持续存在或进展时转诊至阴道镜检查。

1.3 ASC-US 和 LSIL 的阴道镜检查 对宫颈粘膜异常进行活检，并根据组织病理学结果进行额外治疗。 在阴道镜检查中重复巴氏试验对增加 CIN II/III/癌症的检测价值微乎其微，并不常规进行。 建议使用 ECC 对宫颈管内的疾病进行取样。 ASC-US 和 LSIL 测试伴有 >/=CIN II 的情况采用消融或切除治疗，而那些伴有

1.4 ASC-US 和 LSIL 的阴道镜检查后管理 转诊为 ASC-US 或 LSIL 且未发生事件 >/=CIN II 的女性的阴道镜检查后管理仍不确定。 尽管没有强有力的证据支持所有建议，但 ASCCP 提供了管理算法。 其中有

加拿大 ASC-US 和 LSIL 的阴道镜检查后管理差异很大，可能反映出缺乏支持现有指南的有力证据。 根据来自 252 名加拿大阴道镜检查员的 102 份调查回复，43% 的人建议因 ASC-US/LSIL 对 CIN 呈阴性而停止阴道镜检查，而 53% 的人建议再次进行阴道镜检查。 对于 CIN I 阳性的 ASCUS/LSIL，13% 推荐出院进行巴氏试验随访，65% 推荐重复阴道镜检查，16% 推荐治疗。 后续阴道镜检查的次数各不相同，但至少在 6 个月时有一次，而在 12 个月时更常见。 该调查强调，更多地依赖阴道镜检查作为后续护理的标准，并且不愿让女性出院以进行在初级保健机构进行的常规巴氏试验的随访。 值得注意的是，没有参与者报告使用 HPV DNA 检测。 高水平 (48%) 的调查参与和个人参与者的评论证明了社区对科学评估针对这种临床情况的最佳阴道镜检查后管理策略的兴趣。

1.4 CIN II/III 事件阴性的 ASC-US 和 LSIL 的阴道镜检查后管理 ALTS 试验主要旨在评估 ASCUS 或 LSIL 女性的阴道镜检查前管理。 后来，一些试验数据被用于测试重复细胞学和 HPV 检测作为阴道镜检查后的管理选项。 重复阴道镜检查不能作为一种管理选择来衡量。 发现 12 个月时的 HPV 检测对进展为 >/=CIN II 的敏感度为 92%

2 研究设计 这是一项随机对照试验，在卡尔加里卫生区的 Holy Cross 阴道镜检查诊所进行，目的是检验旨在检验上述目标的随机临床试验。 该试点将测试招募、随机化、操作可行性和临床结果。 试验数据将被添加到临床试验的未来完整提案中。 来自临床试验的潜在额外研究将包括评估结果的分子决定因素，例如 特定 HPV 类型的持久性、病毒载量和病毒整合、行为因素的时间变化分析以及 3 组的成本效益。

3 研究方法 3.1 试点样本、招募和随机化

通常的阴道镜和病理学实践将应用于初始检查，并且不会进行重复的巴氏试验。 入组后，研究团队将从临床图表中提取基线数据，包括转诊巴氏试验和结果的日期、阴道镜检查日期、阴道镜检查印象以及宫颈活检和 ECC 结果。 那些与

在这些转诊中确定的所有宫颈疾病都将按照标准方案进行管理。

4 数据管理和分析 4.1 数据管理 研究团队收集的所有数据将以去标识化的方式收集在由卡尔加里大学管理的 REDCap 软件中。 数据差异将由独立的第三方进行审查。 数据录入前将检查数据表格，并定期对录入数据进行范围和逻辑检查，以确保数据质量。 任何看起来超出范围或不符合逻辑检查的结果都将与医院或诊所病例记录以及妇女和她的临床医生一起检查。

4.2 数据分析 患者人口统计和特征将使用描述性统计报告，三组之间的比较将使用卡方检验或 Fisher 对分类变量的精确检验和 Kruskal-Wallis 检验对连续变量进行。 对于主要结果，研究人员将报告高风险疾病的比例以及 95% 置信区间，并使用相对风险和 95% 置信区间比较各组，将阴道镜检查组作为参考组。 将在每个组中计算灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值。 SAS 9.3（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）将用于分析。 假设重复 Pap 和 HPV 检测后续政策策略相对于阴道镜检查的非劣效性。 劣势将被定义为具有实际临床意义的灵敏度的最小相对劣势。 在没有相关出版物的情况下，研究人员根据与卡尔加里阴道镜医师的非正式讨论，假设该差值小于 1%。