Postkolposkopický management ASC-US a LSIL Pap testů

1. SOUVISLOSTI V roce 2010 byl odhadovaný věkově standardizovaný výskyt a úmrtnost na rakovinu děložního čípku v Kanadě 7 a 2 na 100 000 žen. Spinocelulární karcinom je nejčastější typ a vzniká z premaligní skvamózní dysplazie nazývané cervikální intraepiteliální neoplazie (CIN). Existují 3 stupně CIN od I do III v pořadí podle rostoucí závažnosti. Systematický přehled 73 studií o přirozené historii CIN zjistil, že téměř 89 % CIN I regredovalo do normální nebo benigní léze nebo přetrvávalo beze změny a progrese do CIN III se objevila u 11 % a do rakoviny u 1 %. Naproti tomu CIN III a II měly větší maligní potenciál, protože 12 % a 5 % progredovalo do rakoviny. Nízká incidence a mortalita rakoviny děložního čípku je z velké části připisována dostupnosti screeningu na CIN pomocí Pap testu (Papanicolaou obarvený cervikální stěr) a kolposkopickému řešení cytologických abnormalit. Zatímco četnost v posledních letech stagnovala, očekává se pokles s dalším zlepšením výkonnosti Pap testu a předkolposkopického zvládání cytologických abnormalit. Změny v postkolposkopickém řízení cytologických abnormalit by také mohly zlepšit četnost, ale rigorózní zkoumání potenciálních změn chybí.

1.1 Léčba a výsledek cytologických abnormalit Systém Bethesda (TBS) je v Kanadě doporučená terminologie pro podávání zpráv o Pap testech. TBS 2001 klasifikuje výsledky jako negativní na intraepiteliální lézi nebo malignitu (NILM) nebo abnormalitu epiteliálních buněk. Ten zahrnuje 1) atypické dlaždicové buňky neurčitého významu (ASC-US), 2) atypické žlázové buňky (AGC), 3) dlaždicovou intraepiteliální léze nízkého stupně (LSIL), 4) atypické dlaždicové buňky, nelze vyloučit HSIL (ASC-H ), 5) SIL vysokého stupně (HSIL), 6) adenokarcinom in situ (AIS) a 7) maligní.

Léčba cytologických abnormalit může zahrnovat kolposkopické vyšetření. Kolposkop zvětšuje děložní hrdlo a umožňuje řízenou biopsii jakékoli vizualizované slizniční abnormality (otisku). Lze také provést opakovaný Pap test a odběr tkáně z endocervikálního kanálu (endocervikální kyretáž; ECC). CIN II, III a rakovina diagnostikovaná při prvním kolposkopickém vyšetření jsou považovány za nahodilé onemocnění podvzorkováno referenčním Pap testem (incident >/=CIN II) 3. CIN II nebo vyšší detekovaný během následujících 24 měsíců je kategorizován jako progresivní onemocnění. Někteří vyšetřovatelé však také považují za incidentní onemocnění, které uniklo dřívější kolposkopické detekci, a označují náhodně detekovaný a progresivní CIN II nebo vyšší jako kumulativní CIN II (CIN 2+).

Přibližně 1 % cytologických výsledků ve Spojených státech je HSIL, 4,4 % je ASCUS (atypické dlaždicové buňky neurčeného významu zahrnující ASC-US a ASC-H) a 1,6 % LSIL. Kanadská data jsou poněkud podobná (nepublikované údaje o zajištění kvality Calgary Laboratory Services), protože více než 60–80 % HSIL je kolposkopické vyšetření CIN II/III a léčba je vhodná k prevenci rakoviny děložního čípku. Nejistota a kontroverze ohledně výsledku ASC-US a LSIL existovaly až do dokončení randomizované klinické studie ALTS (ASCUS a Low Grade Triage Study). Studie určila, že 13 % kombinovaných kohort ASCUS a LSIL mělo incident >/=CIN II a dalších 8 % progredovalo do CIN II/III. Tyto výsledky podtrhly důležitost zvládání cytologických abnormalit nízkého stupně pro prevenci rakoviny děložního čípku.

1.2 Předkolposkopická léčba ASC-US a LSIL Současná léčba ASC-US a LSIL v Kanadě se řídí Směrnicemi klinické praxe kanadské Společnosti porodníků a gynekologů (SOGC) a Směrnicemi Americké společnosti z roku 2001 a 2006 pro kolposkopii a cervikální patologii (ASCCP). Možnosti léčby zahrnují doporučení ke kolposkopii po jediném nebo dvojitém výsledku testu ASC-US nebo LSIL nebo po jediném pozitivním výsledku testu ASC-US na HPV (Human Papilloma Virus) DNA (deoxyribonukleovou kyselinu). Management v Kanadě je většinou založen na opakovaném Pap testování, protože HPV testování není běžně dostupné ve všech jurisdikcích. Například v Albertě jsou 2 roky opakovaného Pap testování prováděného v 6měsíčních intervalech standardem pro ASC-US nebo LSIL zjištěné během rutinního screeningu a doporučení ke kolposkopii nastává, když následné Pap testy ukazují perzistenci nebo progresi.

1.3 Kolposkopická léčba ASC-US a LSIL Abnormality sliznice děložního čípku jsou biopsií a další léčba je založena na histopatologických výsledcích. Opakování Pap testu při kolposkopii má minimální hodnotu pro další detekci CIN II/III/rakoviny a rutinně se neprovádí. K odběru vzorků onemocnění v endocervikálním kanálu se doporučuje ECC. Testy ASC-US a LSIL s incidentem >/=CIN II se léčí ablací nebo excizí, zatímco testy s

1.4 Postkolposkopická léčba ASC-US a LSIL Postkolposkopická léčba u žen doporučených s ASC-US nebo LSIL, které nemají incident >/=CIN II, je stále nejistá. Algoritmy řízení jsou dostupné z ASCCP navzdory absenci pádných důkazů na podporu všech doporučení. Mezi těmi s

Postkolposkopická léčba ASC-US a LSIL v Kanadě je velmi variabilní a pravděpodobně odráží nedostatek silných důkazů podporujících stávající doporučení. Na základě 102 odpovědí z průzkumu od 252 kanadských kolposkopistů 43 % doporučilo propuštění z kolposkopie pro ASC-US/LSIL negativní na CIN, zatímco 53 % doporučilo opakovanou kolposkopii. Pro pozitivní ASCUS/LSIL na CIN I 13 % doporučovalo propuštění do kontroly Pap testem, 65 % doporučovalo opakovat kolposkopii a 16 % doporučovalo léčbu. Počet kontrolních kolposkopických vyšetření byl různý, ale bylo nejméně jedno po 6 měsících a častěji druhé po 12 měsících. Průzkum poukázal na větší spoléhání se na kolposkopii jako na standard následné péče a na neochotu propouštět ženy k následné kontrole pomocí rutinních Pap testů prováděných v prostředí primární péče. Je pozoruhodné, že žádný účastník neuvedl, že by testoval HPV DNA. Vysoká (48%) účast v průzkumu a komentáře jednotlivých účastníků potvrdily zájem komunity o vědecké vyhodnocení nejlepší strategie postkolposkopického managementu pro tento klinický scénář.

1.4 Postkolposkopická léčba ASC-US a LSIL negativní pro incident CIN II/III Studie ALTS byla primárně navržena tak, aby zhodnotila předkolposkopickou léčbu u žen s ASCUS nebo LSIL. Později byla některá data ze studií použita k testování opakované cytologie a testování HPV jako možnosti postkolposkopického managementu. Opakované kolposkopické vyšetření nebylo možné měřit jako možnost řízení. Bylo zjištěno, že testování HPV po 12 měsících je z 92 % citlivé na progresi do >/=CIN II u pacientů s

2 NÁVRH VÝZKUMU Toto je pilotní randomizovaná kontrolovaná studie prováděná na kolposkopické klinice Holy Cross v Calgary Health Zone za účelem testování randomizované klinické studie, která bude navržena k testování výše uvedených cílů. Pilot bude testovat nábor, randomizaci, provozní proveditelnost a klinické výsledky. Pilotní data budou doplněna do budoucího úplného návrhu klinického hodnocení. Potenciální další studie vyplývající z klinické studie budou zahrnovat hodnocení molekulárních determinant výsledku, např. perzistence specifických typů HPV, virová nálož a ​​virová integrace, analýzy časových změn behaviorálních faktorů a nákladová efektivita 3 ramen.

3 METODOLOGIE VÝZKUMU 3.1 Pilotní vzorek, zápis a randomizace

Při úvodním vyšetření budou použity obvyklé kolposkopické a patologické postupy a opakovaný Pap test nebude proveden. Po zařazení do studie bude tým studie extrahovat základní data z klinických tabulek, včetně data referenčního Pap testu a výsledku, data kolposkopického vyšetření, kolposkopického otisku a výsledků cervikální biopsie a ECC. Ti s

Všechna onemocnění děložního čípku zjištěná při těchto doporučeních zpět ke kolposkopii budou léčena v souladu se standardními protokoly.

4 SPRÁVA A ANALÝZA DAT 4.1 Správa dat Všechna data shromážděná výzkumným týmem budou shromažďována neidentifikovaným způsobem v softwaru REDCap spravovaném University of Calgary. Nesrovnalosti v údajích budou přezkoumány nezávislou třetí osobou. Datové formuláře budou před vložením dat zkontrolovány a budou pravidelně prováděny kontroly rozsahu a logiky zadávaných dat, aby byla zajištěna kvalita dat. Jakékoli výsledky, které se zdají být mimo rozsah nebo nejsou v souladu s logickými kontrolami, budou zkontrolovány pomocí poznámek k případu z nemocnice nebo kliniky a ženy a jejího lékaře.

4.2 Analýza dat Demografie a charakteristiky pacientů budou hlášeny pomocí deskriptivní statistiky a srovnání mezi třemi rameny bude provedeno pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické proměnné a Kruskal-Wallisova testu pro spojité proměnné. U primárního výsledku vyšetřovatelé uvedou podíl vysoce rizikového onemocnění spolu s 95% intervaly spolehlivosti a porovnávají ramena pomocí relativních rizik a 95% intervalů spolehlivosti, s ramenem s kolposkopií jako referenční skupinou. Senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota a negativní prediktivní hodnota budou vypočítány v každé větvi. Pro analýzy bude použit SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Předpokládá se non-inferiorita strategií opakování Pap a HPV testování ve srovnání s kolposkopií. Méněcennost bude definována jako nejmenší relativní nevýhoda v citlivosti, která by měla praktický klinický význam. Vyšetřovatelé předpokládají, že toto rozpětí je menší než 1 % na základě neformálních diskusí s kolposkopisty v Calgary a při absenci relevantních publikací.