Manejo poscolposcopia de las pruebas de Papanicolaou ASC-US y LSIL

1. ANTECEDENTES En 2010, las tasas estimadas de incidencia y mortalidad estandarizadas por edad para el cáncer de cuello uterino en Canadá fueron de 7 y 2 por 100 000 mujeres, respectivamente. El carcinoma de células escamosas es el tipo más frecuente y surge de una displasia escamosa premaligna llamada neoplasia intraepitelial cervical (CIN). Hay 3 grados de NIC del I al III en orden de gravedad creciente. Una revisión sistemática de 73 estudios sobre la evolución natural de la NIC determinó que casi el 89 % de las NIC I regresaron a una lesión normal o benigna o permanecieron sin cambios, y la progresión a NIC III ocurrió en el 11 % y a cáncer en el 1 %. En contraste, CIN III y II tenían un mayor potencial maligno ya que el 12% y el 5% respectivamente progresaron a cáncer. Las bajas tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de cuello uterino se atribuyen en gran medida a la disponibilidad de pruebas de detección de CIN con la prueba de Papanicolaou (frotis de cuello uterino teñido con Papanicolaou) y el manejo colposcópico de anomalías citológicas. Si bien las tasas se han estancado en los últimos años, se esperan disminuciones con mejoras adicionales en el rendimiento de la prueba de Papanicolaou y el manejo de anomalías citológicas antes de la colposcopia. Los cambios en el manejo poscolposcopia de las anomalías citológicas también podrían mejorar las tasas, pero falta una investigación rigurosa de los posibles cambios.

1.1 Manejo y resultado de anomalías citológicas El Sistema Bethesda (TBS) es la terminología recomendada para el informe de pruebas de Papanicolaou en Canadá. TBS 2001 clasifica los resultados como negativos para lesión o malignidad intraepitelial (NILM) o anomalía de las células epiteliales. Este último incluye 1) células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US), 2) células glandulares atípicas (AGC), 3) lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL), 4) células escamosas atípicas, no puede excluir HSIL (ASC-H ), 5) SIL de alto grado (HSIL), 6) adenocarcinoma in situ (AIS), y 7) maligno.

El tratamiento de las anomalías citológicas puede implicar un examen colposcópico. El colposcopio magnifica el cuello uterino y permite la biopsia dirigida de cualquier anormalidad de la mucosa visualizada (impresión). También se puede realizar una repetición de la prueba de Papanicolaou y una muestra de tejido del canal endocervical (legrado endocervical; LEC). La NIC II, III y el cáncer diagnosticado en el primer examen de colposcopia se consideran enfermedades incidentes submuestreadas por la prueba de Papanicolaou de referencia (incidente >/= NIC II) 3. NIC II o superior detectada dentro de los 24 meses subsiguientes se clasifica como enfermedad progresiva. Sin embargo, algunos investigadores también la consideran una enfermedad incidental que escapó a la detección colposcópica anterior y se refieren a la NIC II progresiva y detectada incidentalmente como NIC II acumulativa (NIC 2+).

Aproximadamente el 1 % de los resultados citológicos en los Estados Unidos es HSIL, el 4,4 % es ASCUS (células escamosas atípicas de importancia indeterminada para incluir ASC-US y ASC-H) y el 1,6 % es LSIL. Los datos canadienses son algo similares (Calgary Laboratory Services, datos de garantía de calidad no publicados), ya que más del 60-80 % de HSIL es un examen colposcópico CIN II/III y el tratamiento es apropiado para prevenir el cáncer de cuello uterino. La incertidumbre y la controversia con respecto al resultado de ASC-US y LSIL existieron hasta la finalización del ensayo clínico aleatorizado ALTS (ASCUS and Low Grade Triage Study). El ensayo determinó que el 13 % de las cohortes combinadas de ASCUS y LSIL tuvieron un incidente >/= CIN II y un 8 % adicional progresó a CIN II/III. Estos resultados subrayaron la importancia de controlar las anomalías citológicas de bajo grado para prevenir el cáncer de cuello uterino.

1.2 Manejo previo a la colposcopia de ASC-US y LSIL El manejo actual de ASC-US y LSIL en Canadá está guiado por las Pautas de práctica clínica de la Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá (SOGC) y las pautas de 2001 y 2006 de la Sociedad Americana de Colposcopía y Patología Cervical (ASCCP). Las opciones de manejo incluyen la derivación a una colposcopia después de un resultado de prueba simple o doble de ASC-US o LSIL o un resultado único de ASC-US que da positivo para el ADN del VPH (virus del papiloma humano) (ácido desoxirribonucleico). El manejo en Canadá se basa principalmente en la repetición de la prueba de Papanicolaou, ya que la prueba del VPH no está disponible de forma rutinaria en todas las jurisdicciones. Por ejemplo, en Alberta, 2 años de pruebas de Papanicolaou repetidas realizadas en intervalos de 6 meses es el estándar para un ASC-US o LSIL detectado durante la detección de rutina y la derivación a colposcopia ocurre cuando las pruebas de Papanicolaou de seguimiento muestran persistencia o progresión.

1.3 Manejo colposcópico de ASC-US y LSIL Las anomalías de la mucosa del cuello uterino se realizan mediante biopsia y el tratamiento adicional se basa en los resultados histopatológicos. La repetición de la prueba de Papanicolaou en la colposcopia tiene un valor mínimo en la detección adicional de CIN II/III/cáncer, y no se realiza de manera rutinaria. Se recomienda un ECC para tomar muestras de enfermedades en el canal endocervical. Las pruebas ASC-US y LSIL con incidencia >/= CIN II se tratan con ablación o escisión, mientras que aquellas con

1.4 Manejo poscolposcopia de ASC-US y LSIL El manejo poscolposcopia de mujeres referidas con ASC-US o LSIL y que no tienen incidentes >/=CIN II aún es incierto. Los algoritmos de gestión están disponibles en la ASCCP a pesar de la ausencia de pruebas sólidas que respalden todas las recomendaciones. Entre los que tienen

El manejo posterior a la colposcopia de ASC-US y LSIL en Canadá es muy variable y probablemente refleja la falta de evidencia sólida que respalde las pautas existentes. Según 102 respuestas de encuestas de 252 colposcopistas canadienses, el 43 % recomendó el alta de la colposcopia por ASC-US/LSIL negativo para CIN, mientras que el 53 % recomendó repetir la colposcopia. Para ASCUS/LSIL positivo para CIN I, el 13 % recomendó el alta para seguimiento con prueba de Papanicolaou, el 65 % recomendó repetir la colposcopia y el 16 % recomendó tratamiento. El número de exámenes de colposcopia de seguimiento fue variable, pero hubo al menos uno a los 6 meses y más a menudo un segundo a los 12 meses. La encuesta destacó una mayor confianza en la colposcopia como estándar de atención de seguimiento y una renuencia a dar de alta a las mujeres para el seguimiento con pruebas de Papanicolaou de rutina realizadas en el entorno de atención primaria. En particular, ningún participante informó haber utilizado la prueba de ADN del VPH. El alto nivel de participación en la encuesta (48 %) y los comentarios individuales de los participantes atestiguaron el interés de la comunidad en evaluar científicamente la mejor estrategia de manejo poscolposcopia para este escenario clínico.

1.4 Manejo poscolposcopia de ASC-US y LSIL negativo para NIC II/III incidente El ensayo ALTS se diseñó principalmente para evaluar el manejo precolposcopia de mujeres con ASCUS o LSIL. Posteriormente, algunos de los datos del ensayo se usaron para probar la citología repetida y la prueba del VPH como opciones de manejo poscolposcopia. La repetición del examen de colposcopia no se pudo medir como una opción de manejo. Se encontró que la prueba de VPH a los 12 meses tiene una sensibilidad del 92 % para la progresión a ≥/= NIC II entre aquellas con

2 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Este es un ensayo piloto controlado aleatorizado realizado en la Clínica de Colposcopia Holy Cross de la Zona de Salud de Calgary con el fin de probar un ensayo clínico aleatorizado que se diseñará para probar los objetivos mencionados anteriormente. El piloto probará el reclutamiento, la aleatorización, la viabilidad operativa y los resultados clínicos. Los datos del piloto se añadirán a la futura propuesta completa del ensayo clínico. Los posibles estudios adicionales derivados del ensayo clínico incluirán la evaluación de los determinantes moleculares del resultado, p. persistencia de tipos específicos de VPH, carga viral e integración viral, análisis de cambios temporales en factores de comportamiento y rentabilidad de los 3 brazos.

3 METODOLOGÍA DE INVESTIGACIÓN 3.1 Muestra piloto, inscripción y aleatorización

Se aplicarán las prácticas colposcópicas y patológicas habituales en el examen inicial y no se realizará una repetición de la prueba de Papanicolaou. Después de la inscripción, el equipo del estudio extraerá los datos de referencia de los expedientes clínicos, incluida la fecha de la prueba de Papanicolaou de referencia y el resultado, la fecha del examen de colposcopia, la impresión de la colposcopia y los resultados de la biopsia cervical y ECC. Aquellos con

Todas las enfermedades del cuello uterino identificadas en estas remisiones a la colposcopia se manejarán de acuerdo con los protocolos estándar.

4 ADMINISTRACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS 4.1 Administración de datos Todos los datos recopilados por el equipo de investigación se recopilarán de forma anónima en el software REDCap administrado por la Universidad de Calgary. Las discrepancias de datos serán revisadas por una tercera persona independiente. Los formularios de datos se verificarán antes de la entrada de datos, y se realizarán controles lógicos y de rango con regularidad en los datos ingresados ​​para garantizar la calidad de los datos. Cualquier resultado que parezca estar fuera de rango o que no cumpla con las verificaciones lógicas se verificará con las notas del caso del hospital o la clínica y con la mujer y su médico.

4.2 Análisis de datos La demografía y las características de los pacientes se informarán mediante estadísticas descriptivas y las comparaciones entre los tres brazos se realizarán mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para variables continuas. Para el resultado primario, los investigadores informarán la proporción de enfermedad de alto riesgo junto con los intervalos de confianza del 95 % y compararán los brazos utilizando riesgos relativos e intervalos de confianza del 95 %, con el brazo de colposcopia como grupo de referencia. La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo se calcularán en cada brazo. Se utilizará SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.) para los análisis. Se plantea la hipótesis de la no inferioridad de las estrategias de políticas de seguimiento de pruebas de Papanicolaou y VPH repetidas, en relación con la colposcopia. La inferioridad se definirá como la menor desventaja relativa en sensibilidad que sería de interés clínico práctico. Los investigadores suponen que este margen es inferior al 1 % sobre la base de conversaciones informales con colposcopistas en Calgary y en ausencia de publicaciones relevantes.