Gerenciamento pós-colposcopia de exames de Papanicolaou ASC-US e LSIL

1. ANTECEDENTES Em 2010, a estimativa de incidência padronizada por idade e as taxas de mortalidade por câncer do colo do útero no Canadá foram de 7 e 2 por 100.000 mulheres, respectivamente. O carcinoma de células escamosas é o tipo mais frequente e surge de uma displasia escamosa pré-maligna denominada neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Existem 3 graus de NIC de I a III em ordem crescente de gravidade. Uma revisão sistemática de 73 estudos sobre a história natural da NIC determinou que quase 89% da NIC I regrediu para lesão normal ou benigna ou persistiu inalterada, e a progressão para NIC III ocorreu em 11% e para câncer em 1%. Em contraste, NIC III e II tiveram um maior potencial maligno, pois 12% e 5%, respectivamente, progrediram para câncer. As baixas taxas de incidência e mortalidade do câncer cervical são amplamente atribuídas à disponibilidade de triagem para NIC com o teste de Papanicolau (esfregaço cervical com coloração de Papanicolaou) e o manejo colposcópico de anormalidades citológicas. Embora as taxas tenham se estabilizado nos últimos anos, são esperadas reduções com melhorias adicionais no desempenho do teste de Papanicolaou e no manejo pré-colposcopia de anormalidades citológicas. Mudanças no manejo pós-colposcopia de anormalidades citológicas também podem melhorar as taxas, mas falta uma investigação rigorosa de possíveis mudanças.

1.1 Manejo e resultados de anormalidades citológicas O Sistema Bethesda (TBS) é a terminologia de relatório de teste de Papanicolaou recomendada no Canadá. O TBS 2001 classifica os resultados como negativos para lesão intraepitelial ou malignidade (NILM) ou uma anormalidade da célula epitelial. Este último inclui 1) células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US), 2) células glandulares atípicas (AGC), 3) lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL), 4) células escamosas atípicas, não pode excluir HSIL (ASC-H ), 5) SIL de alto grau (HSIL), 6) adenocarcinoma in situ (AIS) e 7) maligno.

O manejo de anormalidades citológicas pode envolver exame colposcópico. O colposcópio amplia o colo do útero e permite a biópsia direcionada de qualquer anormalidade da mucosa visualizada (impressão). Uma repetição do teste de Papanicolau e amostragem de tecido do canal endocervical (curetagem endocervical; CEC) também podem ser realizadas. NIC II, III e câncer diagnosticado no primeiro exame de colposcopia são considerados doença incidente subamostrada pelo teste de referência de Papanicolaou (incidente >/= NIC II) 3. NIC II ou superior detectada nos 24 meses subsequentes é categorizada como doença progressiva. Alguns investigadores, no entanto, também a consideram doença incidente que escapou à detecção colposcópica anterior e referem-se a NIC II incidentalmente detectada e progressiva ou superior como NIC II cumulativa (CIN 2+).

Aproximadamente 1% dos resultados citológicos nos Estados Unidos é um HSIL, 4,4% é um ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado para incluir ASC-US e ASC-H) e 1,6% um LSIL. Os dados canadenses são um pouco semelhantes (dados de garantia de qualidade não publicados do Calgary Laboratory Services), uma vez que mais de 60-80% dos HSIL são exames colposcópicos CIN II/III e o tratamento é apropriado para prevenir o câncer cervical. Incerteza e controvérsia em relação ao resultado de ASC-US e LSIL existiam até a conclusão do ensaio clínico randomizado ALTS (ASCUS e Low Grade Triage Study). O estudo determinou que 13% das coortes combinadas de ASCUS e LSIL tiveram um incidente >/=CIN II e outros 8% progrediram para CIN II/III. Esses resultados enfatizaram a importância do manejo de anormalidades citológicas de baixo grau para prevenir o câncer cervical.

1.2 Gerenciamento pré-colposcopia de ASC-US e LSIL O gerenciamento atual de ASC-US e LSIL no Canadá é guiado pelas Diretrizes de Prática Clínica da Sociedade de Obstetras e Ginecologistas do Canadá (SOGC) e pelas diretrizes de 2001 e 2006 da Sociedade Americana de Colposcopia e Patologia Cervical (ASCCP). As opções de tratamento incluem encaminhamento para colposcopia após um resultado de teste único ou duplo de ASC-US ou LSIL ou um único resultado de ASC-US positivo para DNA (ácido desoxirribonucleico) de HPV (vírus do papiloma humano). A gestão no Canadá baseia-se principalmente na repetição do teste de Papanicolau, uma vez que o teste de HPV não está disponível rotineiramente em todas as jurisdições. Por exemplo, em Alberta, 2 anos de repetição do teste de Papanicolau realizado em intervalos de 6 meses é o padrão para um ASC-US ou LSIL detectado durante a triagem de rotina e o encaminhamento para colposcopia ocorre quando os exames de Papanicolau de acompanhamento mostram persistência ou progressão.

1.3 Manejo da colposcopia de ASC-US e LSIL As anormalidades da mucosa do colo do útero são biopsiadas e o tratamento adicional é baseado nos resultados histopatológicos. Repetir o teste de Papanicolaou na colposcopia é de valor mínimo na detecção adicional de NIC II/III/câncer e não é realizado rotineiramente. Um ECC é recomendado para amostrar a doença no canal endocervical. Os testes ASC-US e LSIL com incidente >/=CIN II são tratados com ablação ou excisão, enquanto aqueles com

1.4 Manejo pós-colposcopia de ASC-US e LSIL O manejo pós-colposcopia de mulheres encaminhadas com ASC-US ou LSIL e que não apresentam incidente >/=CIN II ainda é incerto. Os algoritmos de gerenciamento estão disponíveis no ASCCP, apesar da ausência de fortes evidências para apoiar todas as recomendações. Entre aqueles com

O manejo pós-colposcopia de ASC-US e LSIL no Canadá é muito variável e provavelmente reflete a falta de evidências fortes que apoiem as diretrizes existentes. Com base em 102 respostas de pesquisa de 252 colposcopistas canadenses, 43% recomendaram alta da colposcopia para ASC-US/LSIL negativo para NIC, enquanto 53% recomendaram repetir a colposcopia. Para ASCUS/LSIL positivo para NIC I, 13% recomendaram alta para acompanhamento com teste de Papanicolaou, 65% recomendaram repetir colposcopia e 16% recomendaram tratamento. O número de exames de colposcopia de acompanhamento foi variável, mas houve pelo menos um aos 6 meses e mais frequentemente um segundo aos 12 meses. A pesquisa destacou uma maior confiança na colposcopia como padrão de acompanhamento e uma relutância em dar alta às mulheres para acompanhamento com exames de Papanicolaou de rotina realizados no ambiente de atenção primária. Notavelmente, nenhum participante relatou utilizar o teste de DNA do HPV. O alto nível (48%) de participação na pesquisa e os comentários individuais dos participantes atestaram o interesse da comunidade em avaliar cientificamente a melhor estratégia de manejo pós-colposcopia para esse cenário clínico.

1.4 Manejo pós-colposcopia de ASC-US e LSIL negativo para NIC II/III incidente O estudo ALTS foi projetado principalmente para avaliar o manejo pré-colposcopia de mulheres com ASCUS ou LSIL. Mais tarde, alguns dos dados do estudo foram usados ​​para testar citologia repetida e teste de HPV como opções de gerenciamento pós-colposcopia. A repetição do exame de colposcopia não pode ser medida como uma opção de tratamento. O teste de HPV aos 12 meses mostrou ser 92% sensível para progressão para >/= NIC II entre aqueles com

2 PROJETO DE PESQUISA Este é um estudo piloto randomizado controlado realizado na Clínica de Colposcopia Holy Cross da Zona de Saúde de Calgary com o objetivo de testar um ensaio clínico randomizado que será projetado para testar os objetivos declarados acima. O piloto testará o recrutamento, randomização, viabilidade operacional e resultados clínicos. Os dados do piloto serão adicionados à futura proposta completa do ensaio clínico. Os potenciais estudos adicionais decorrentes do ensaio clínico incluirão a avaliação dos determinantes moleculares do resultado, por ex. persistência de tipos específicos de HPV, carga viral e integração viral, análises de mudanças temporais em fatores comportamentais e custo-eficácia dos 3 braços.

3 METODOLOGIA DE PESQUISA 3.1 Amostra piloto, inclusão e randomização

As práticas usuais de colpooscopia e patologia serão aplicadas no exame inicial e não será realizada uma repetição do teste de Papanicolaou. Após a inscrição, os dados da linha de base serão extraídos pela equipe do estudo dos prontuários clínicos, incluindo a data do exame de Papanicolaou de referência e resultado, data do exame de colposcopia, impressão de colposcopia e resultados de biópsia cervical e CEC. Aqueles com

Todas as doenças cervicais identificadas nesses encaminhamentos de volta à colposcopia serão tratadas de acordo com os protocolos padrão.

4 GERENCIAMENTO E ANÁLISE DE DADOS 4.1 Gerenciamento de dados Todos os dados coletados pela equipe de pesquisa serão coletados de forma não identificada no Software REDCap gerenciado pela Universidade de Calgary. As discrepâncias de dados serão analisadas por uma terceira pessoa independente. Os formulários de dados serão verificados antes da entrada de dados, e as verificações de alcance e lógica serão realizadas regularmente nos dados inseridos para garantir a qualidade dos dados. Quaisquer resultados que pareçam estar fora do intervalo ou que não estejam em conformidade com as verificações lógicas serão verificados com as anotações do caso do hospital ou clínica e com a mulher e seu médico.

4.2 Análise de dados Os dados demográficos e as características dos pacientes serão relatados usando estatísticas descritivas, e as comparações entre os três braços serão feitas usando o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste de Kruskal-Wallis para variáveis ​​contínuas. Para o desfecho primário, os investigadores relatarão a proporção de doença de alto risco junto com os intervalos de confiança de 95% e compararão os braços usando riscos relativos e intervalos de confiança de 95%, com o braço Colposcopia como grupo de referência. Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo serão calculados em cada braço. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA) será usado para análises. Hipotetiza-se a não-inferioridade das estratégias de políticas de acompanhamento de testes repetidos de Papanicolau e HPV, em relação à colposcopia. A inferioridade será definida como a menor desvantagem relativa na sensibilidade que seria de interesse clínico prático. Os investigadores supõem que essa margem seja inferior a 1% com base em discussões informais com colposcopistas em Calgary e na ausência de publicações relevantes.