Postkolposkopie-Management von ASC-US- und LSIL-Pap-Tests

1. HINTERGRUND Im Jahr 2010 betrugen die geschätzten altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten für Gebärmutterhalskrebs in Kanada 7 bzw. 2 pro 100.000 Frauen. Das Plattenepithelkarzinom ist der häufigste Typ und entsteht aus einer prämalignen Plattenepitheldysplasie, die als zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) bezeichnet wird. Es gibt 3 CIN-Grade von I bis III in der Reihenfolge zunehmender Schwere. Eine systematische Überprüfung von 73 Studien zum natürlichen Verlauf von CIN ergab, dass sich fast 89 % von CIN I zu einer normalen oder gutartigen Läsion zurückbildeten oder unverändert blieben, und eine Progression zu CIN III bei 11 % und zu Krebs bei 1 % auftrat. Im Gegensatz dazu hatten CIN III und II ein größeres bösartiges Potenzial, da 12 % bzw. 5 % Krebs entwickelten. Die niedrigen Inzidenz- und Mortalitätsraten von Gebärmutterhalskrebs werden größtenteils der Verfügbarkeit von CIN-Screenings mit dem Pap-Test (Papanicolaou-gefärbter Zervixabstrich) und der kolposkopischen Behandlung zytologischer Anomalien zugeschrieben. Während die Raten in den letzten Jahren ein Plateau erreicht haben, wird mit weiteren Verbesserungen der Pap-Testleistung und der Behandlung zytologischer Anomalien vor der Kolposkopie ein Rückgang erwartet. Änderungen am Post-Kolposkopie-Management zytologischer Anomalien könnten die Raten ebenfalls verbessern, aber eine strenge Untersuchung möglicher Veränderungen fehlt.

1.1 Behandlung und Ergebnis zytologischer Anomalien Das Bethesda-System (TBS) ist die in Kanada empfohlene Terminologie für die Berichterstattung von Pap-Tests. TBS 2001 klassifiziert die Ergebnisse als negativ für eine intraepitheliale Läsion oder Malignität (NILM) oder eine epitheliale Zellanomalie. Letztere umfassen 1) atypische Plattenepithelzellen unbestimmter Signifikanz (ASC-US), 2) atypische Drüsenzellen (AGC), 3) niedriggradige intraepitheliale Plattenepithelläsion (LSIL), 4) atypische Plattenepithelzellen, können HSIL nicht ausschließen (ASC-H ), 5) hochgradiges SIL (HSIL), 6) Adenokarzinom in situ (AIS) und 7) bösartig.

Die Behandlung zytologischer Anomalien kann eine kolposkopische Untersuchung beinhalten. Das Kolposkop vergrößert den Gebärmutterhals und ermöglicht eine gezielte Biopsie jeder sichtbaren Schleimhautanomalie (Abdruck). Auch ein erneuter Pap-Test und eine Gewebeentnahme aus dem Endozervikalkanal (endozervikale Kürettage; ECC) können durchgeführt werden. CIN II, III und Krebs, der bei der ersten Kolposkopie-Untersuchung diagnostiziert wurde, gelten als Zwischenfälle, die durch den Pap-Überweisungstest unterabgetastet wurden (Vorfall >/= CIN II) 3. CIN II oder höher, die innerhalb der folgenden 24 Monate entdeckt werden, wird als fortschreitende Krankheit kategorisiert. Einige Forscher betrachten es jedoch auch als eine zufällig entdeckte und progressive CIN II oder höher als kumulative CIN II (CIN 2+).

Ungefähr 1 % der zytologischen Ergebnisse in den Vereinigten Staaten sind ein HSIL, 4,4 % ein ASCUS (atypische Plattenepithelzellen von unbestimmter Bedeutung, einschließlich ASC-US und ASC-H) und 1,6 % ein LSIL. Kanadische Daten sind etwas ähnlich (unveröffentlichte Qualitätssicherungsdaten von Calgary Laboratory Services). Da mehr als 60–80 % der HSIL eine CIN II/III-Kolposkopie sind und eine Behandlung angemessen ist, um Gebärmutterhalskrebs zu verhindern. Bis zum Abschluss der randomisierten klinischen Studie ALTS (ASCUS and Low Grade Triage Study) bestanden Unsicherheit und Kontroversen in Bezug auf das Ergebnis von ASC-US und LSIL. Die Studie ergab, dass 13 % der kombinierten ASCUS- und LSIL-Kohorten einen Vorfall >/= CIN II hatten und weitere 8 % zu CIN II/III fortschritten. Diese Ergebnisse unterstrichen, wie wichtig es ist, niedriggradige zytologische Anomalien zu behandeln, um Gebärmutterhalskrebs zu verhindern.

1.2 Management von ASC-US und LSIL vor der Kolposkopie Das derzeitige Management von ASC-US und LSIL in Kanada richtet sich nach den Clinical Practice Guidelines der Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) und den Leitlinien 2001 und 2006 der American Society für Kolposkopie und zervikale Pathologie (ASCCP). Zu den Behandlungsoptionen gehört die Überweisung zur Kolposkopie nach einem einzelnen oder doppelten Testergebnis von ASC-US oder LSIL oder einem einzelnen ASC-US-Ergebnis, das positiv auf HPV (Human Papilloma Virus) DNA (Desoxyribonukleinsäure) getestet wurde. Die Behandlung in Kanada basiert hauptsächlich auf wiederholten Pap-Tests, da HPV-Tests nicht in jeder Gerichtsbarkeit routinemäßig verfügbar sind. Beispielsweise sind in Alberta 2 Jahre wiederholte Pap-Tests, die in 6-Monats-Intervallen durchgeführt werden, der Standard für einen ASC-US oder LSIL, der während des Routine-Screenings entdeckt wird, und eine Überweisung zur Kolposkopie erfolgt, wenn nachfolgende Pap-Tests Persistenz oder Progression zeigen.

1.3 Kolposkopie-Management von ASC-US und LSIL Schleimhautanomalien des Gebärmutterhalses werden biopsiert und die zusätzliche Behandlung basiert auf den histopathologischen Ergebnissen. Die Wiederholung des Pap-Tests bei der Kolposkopie ist für den zusätzlichen Nachweis von CIN II/III/Krebs von minimalem Wert und wird nicht routinemäßig durchgeführt. Ein ECC wird empfohlen, um Krankheiten im Endozervikalkanal zu untersuchen. ASC-US- und LSIL-Tests mit Vorfall >/= CIN II werden mit Ablation oder Exzision behandelt, während solche mit

1.4 Postkolposkopie-Management von ASC-US und LSIL Das Postkolposkopie-Management von Frauen, die mit ASC-US oder LSIL überwiesen wurden und keinen Vorfall >/=CIN II haben, ist noch ungewiss. Managementalgorithmen sind vom ASCCP erhältlich, obwohl es keine starken Beweise gibt, die alle Empfehlungen stützen. Unter denen mit

Das Post-Kolposkopie-Management von ASC-US und LSIL in Kanada ist sehr unterschiedlich und spiegelt wahrscheinlich den Mangel an starken Beweisen wider, die die bestehenden Richtlinien unterstützen. Basierend auf 102 Umfrageantworten von 252 kanadischen Kolposkopikern empfahlen 43 % die Entlassung aus der Kolposkopie für ASC-US/LSIL-negativ für CIN, während 53 % eine wiederholte Kolposkopie empfahlen. Bei ASCUS/LSIL-positiv für CIN I empfahlen 13 % die Entlassung zur Pap-Test-Nachsorge, 65 % empfahlen eine wiederholte Kolposkopie und 16 % empfahlen eine Behandlung. Die Anzahl der Follow-up-Kolposkopie-Untersuchungen war unterschiedlich, aber es gab mindestens eine nach 6 Monaten und häufiger eine zweite nach 12 Monaten. Die Umfrage verdeutlichte eine größere Abhängigkeit von der Kolposkopie als Standard der Nachsorge und eine Zurückhaltung bei der Entlassung von Frauen zur Nachsorge mit routinemäßigen Pap-Tests, die in der Primärversorgung durchgeführt werden. Bemerkenswerterweise gab kein Teilnehmer an, HPV-DNA-Tests verwendet zu haben. Die hohe Teilnahmequote (48 %) an der Umfrage und die Kommentare der einzelnen Teilnehmer bestätigten das Interesse der Community an einer wissenschaftlichen Bewertung der besten Post-Kolposkopie-Managementstrategie für dieses klinische Szenario.

1.4 Post-Kolposkopie-Management von ASC-US und LSIL negativ für Vorfall CIN II/III Die ALTS-Studie war hauptsächlich darauf ausgelegt, das Prä-Kolposkopie-Management von Frauen mit ASCUS oder LSIL zu bewerten. Später wurden einige der Studiendaten verwendet, um wiederholte Zytologie- und HPV-Tests als Behandlungsoptionen nach der Kolposkopie zu testen. Eine erneute Kolposkopie-Untersuchung konnte nicht als Managementoption gemessen werden. HPV-Tests nach 12 Monaten erwiesen sich bei denjenigen mit 92 % Sensitivität für das Fortschreiten zu >/= CIN II

2 FORSCHUNGSDESIGN Dies ist eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie, die in der Holy Cross Colposcopy Clinic der Calgary Health Zone durchgeführt wird, um eine randomisierte klinische Studie zu testen, die darauf ausgelegt ist, die oben genannten Ziele zu testen. Das Pilotprojekt wird die Rekrutierung, Randomisierung, operative Durchführbarkeit und die klinischen Ergebnisse testen. Die Pilotdaten werden dem zukünftigen vollständigen Vorschlag der klinischen Studie hinzugefügt. Mögliche zusätzliche Studien, die sich aus der klinischen Studie ergeben, umfassen die Bewertung molekularer Determinanten des Ergebnisses, z. Persistenz spezifischer HPV-Typen, Viruslast und Virusintegration, Analysen zeitlicher Veränderungen von Verhaltensfaktoren und Kosteneffektivität der 3 Arme.

3 FORSCHUNGSMETHODE 3.1 Pilotstichprobe, Aufnahme und Randomisierung

Bei der Erstuntersuchung werden übliche kolposkopische und pathologische Verfahren angewandt, und ein erneuter Pap-Test wird nicht durchgeführt. Nach der Aufnahme werden die Ausgangsdaten vom Studienteam aus den Krankenakten der Klinik extrahiert, darunter das Datum des überwiesenen Pap-Tests und das Ergebnis, das Datum der Kolposkopie-Untersuchung, der Kolposkopie-Abdruck sowie die Zervixbiopsie- und ECC-Ergebnisse. Diese mit

Alle zervikalen Erkrankungen, die bei diesen Rücküberweisungen zur Kolposkopie festgestellt werden, werden gemäß Standardprotokollen behandelt.

4 DATENVERWALTUNG UND -ANALYSE 4.1 Datenverwaltung Alle vom Forschungsteam erfassten Daten werden in anonymisierter Form in der REDCap-Software erfasst, die von der University of Calgary verwaltet wird. Datenabweichungen werden von einer unabhängigen dritten Person überprüft. Datenformulare werden vor der Dateneingabe überprüft, und es werden regelmäßig Umfangs- und Logikprüfungen der eingegebenen Daten durchgeführt, um die Qualität der Daten sicherzustellen. Alle Ergebnisse, die außerhalb des Bereichs zu liegen scheinen oder den Logikprüfungen nicht entsprechen, werden mit den Fallnotizen des Krankenhauses oder der Klinik und der Frau und ihrem Arzt überprüft.

4.2 Datenanalyse Demografische Daten und Merkmale der Patienten werden unter Verwendung deskriptiver Statistiken berichtet, und Vergleiche zwischen den drei Armen werden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Tests von Fisher für kategoriale Variablen und des Kruskal-Wallis-Tests für kontinuierliche Variablen durchgeführt. Für das primäre Ergebnis berichten die Prüfärzte den Anteil der Hochrisikoerkrankungen zusammen mit den 95 %-Konfidenzintervallen und verglichen die Arme unter Verwendung relativer Risiken und 95 %-Konfidenzintervalle mit dem Kolposkopie-Arm als Referenzgruppe. Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert werden in jedem Arm berechnet. Für Analysen wird SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) verwendet. Es wird angenommen, dass die Strategien zur Nachsorge bei wiederholten Pap- und HPV-Tests im Vergleich zur Kolposkopie nicht unterlegen sind. Unterlegenheit wird definiert als der kleinste relative Nachteil in der Sensitivität, der von praktischem klinischem Interesse wäre. Aufgrund informeller Gespräche mit Kolposkopikern in Calgary und in Ermangelung relevanter Veröffentlichungen gehen die Forscher davon aus, dass diese Spanne weniger als 1 % beträgt.