Посткольпоскопическое управление ASC-US и LSIL Pap-тестами

1. ПРЕДПОСЫЛКИ В 2010 г. расчетные стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости и смертности от рака шейки матки в Канаде составляли 7 и 2 случая на 100 000 женщин соответственно. Плоскоклеточная карцинома является наиболее частым типом и возникает из предраковой плоскоклеточной дисплазии, называемой цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Различают 3 степени CIN от I до III в порядке возрастания тяжести. Систематический обзор 73 исследований естественного течения CIN показал, что почти 89% CIN I регрессировали до нормального или доброкачественного поражения или сохранялись без изменений, а прогрессирование до CIN III произошло в 11% и до рака в 1%. Напротив, CIN III и II имели больший злокачественный потенциал, поскольку 12% и 5% соответственно прогрессировали до рака. Низкие показатели заболеваемости и смертности от рака шейки матки в значительной степени связаны с доступностью скрининга CIN с помощью теста Папаниколау (мазок из шейки матки, окрашенный по Папаниколау) и кольпоскопического лечения цитологических аномалий. Хотя в последние годы показатели стабилизировались, ожидается их снижение за счет дополнительных улучшений результатов теста Папаниколау и контроля цитологических аномалий перед кольпоскопией. Изменения в лечении цитологических аномалий после кольпоскопии также могут улучшить показатели, но тщательное исследование потенциальных изменений отсутствует.

1.1 Ведение и исход цитологических аномалий Система Bethesda (TBS) является рекомендуемой терминологией для отчетности по Пап-тесту в Канаде. TBS 2001 классифицирует результаты как отрицательные для внутриэпителиального поражения или злокачественного новообразования (NILM) или аномалии эпителиальных клеток. Последний включает 1) атипичные плоскоклеточные клетки неустановленного значения (ASC-US), 2) атипичные железистые клетки (AGC), 3) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL), 4) атипичные плоскоклеточные клетки, не могут исключить HSIL (ASC-H ), 5) SIL высокой степени (HSIL), 6) аденокарцинома in situ (AIS) и 7) злокачественная.

Лечение цитологических аномалий может включать кольпоскопию. Кольпоскоп увеличивает шейку матки и позволяет провести направленную биопсию любой визуализируемой аномалии слизистой оболочки (отпечатка). Также можно провести повторный мазок Папаниколау и забор ткани эндоцервикального канала (эндоцервикальное выскабливание; ECC). CIN II, III и рак, диагностированные при первом кольпоскопическом исследовании, считаются случайным заболеванием, не выявляемым с помощью мазка Папаниколау (случай >/= CIN II). 3. CIN II или выше, выявленный в течение последующих 24 месяцев, классифицируется как прогрессирующее заболевание. Некоторые исследователи, однако, также считают это случайным заболеванием, которое не было обнаружено ранее при кольпоскопии, и называют случайно обнаруженную и прогрессирующую ЦИН II или выше кумулятивной ЦИН II (ЦИН 2+).

Приблизительно 1% цитологических результатов в Соединенных Штатах представляют собой HSIL, 4,4% - ASCUS (атипичные плоскоклеточные клетки неопределенного значения, включая ASC-US и ASC-H) и 1,6% - LSIL. Канадские данные в некоторой степени схожи (неопубликованные данные обеспечения качества лабораторной службы Калгари), поскольку более 60-80% HSIL приходится на кольпоскопическое исследование CIN II/III, и лечение является подходящим для предотвращения рака шейки матки. Неопределенность и разногласия в отношении результатов ASC-US и LSIL существовали до завершения рандомизированного клинического исследования ALTS (ASCUS и Low Grade Triage Study). Исследование показало, что 13% объединенных когорт ASCUS и LSIL имели инцидент >/=CIN II, а еще 8% прогрессировали до CIN II/III. Эти результаты подчеркнули важность лечения цитологических аномалий низкой степени для предотвращения рака шейки матки.

1.2 Ведение ASC-US и LSIL перед кольпоскопией Текущее лечение ASC-US и LSIL в Канаде руководствуется Руководством по клинической практике Общества акушеров и гинекологов Канады (SOGC) и рекомендациями Американского общества 2001 и 2006 гг. для кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP). Варианты лечения включают направление на кольпоскопию после получения одного или двух результатов теста ASC-US или LSIL или одного положительного результата теста ASC-US на ДНК ВПЧ (вируса папилломы человека) (дезоксирибонуклеиновая кислота). Ведение в Канаде в основном основано на повторном тесте Папаниколау, поскольку тестирование на ВПЧ обычно доступно не во всех юрисдикциях. Например, в Альберте 2 года повторных мазков Папаниколау, проводимых с 6-месячными интервалами, являются стандартом для ASC-US или LSIL, обнаруженных во время рутинного скрининга, и направление на кольпоскопию происходит, когда последующие мазки Папаниколау показывают персистенцию или прогрессирование.

1.3. Кольпоскопия при ASC-US и LSIL. Аномалии слизистой оболочки шейки матки подвергаются биопсии, и дополнительное лечение основывается на результатах гистопатологического исследования. Повторение теста Папаниколау при кольпоскопии имеет минимальное значение для дополнительного выявления CIN II/III/рака и обычно не проводится. ECC рекомендуется для выявления заболевания в эндоцервикальном канале. Тесты ASC-US и LSIL с инцидентом >/= CIN II лечат абляцией или иссечением, тогда как тесты с

1.4 Посткольпоскопическое ведение ASC-US и LSIL Посткольпоскопическое ведение женщин, направленных с ASC-US или LSIL и у которых не было инцидента >/=CIN II, все еще остается неопределенным. Алгоритмы управления доступны от ASCCP, несмотря на отсутствие веских доказательств в поддержку всех рекомендаций. Среди тех, у кого

Посткольпоскопическое ведение ASC-US и LSIL в Канаде очень вариабельно и, вероятно, отражает отсутствие веских доказательств, поддерживающих существующие рекомендации. Основываясь на 102 ответах на опрос от 252 канадских кольпоскопистов, 43% рекомендовали выписку из кольпоскопии при отрицательном результате ASC-US/LSIL на CIN, а 53% рекомендовали повторить кольпоскопию. Для ASCUS / LSIL-положительных результатов CIN I 13% рекомендовали выписку для последующего наблюдения Папаниколау, 65% рекомендовали повторную кольпоскопию и 16% рекомендовали лечение. Количество контрольных кольпоскопий было разным, но было, по крайней мере, одно через 6 месяцев и чаще второе через 12 месяцев. Опрос выявил более широкое использование кольпоскопии в качестве стандарта послеоперационной помощи и нежелание выписывать женщин для последующего наблюдения с рутинными мазками Папаниколау, проводимыми в условиях первичной медико-санитарной помощи. Примечательно, что ни один из участников не сообщил об использовании тестирования ДНК ВПЧ. Высокий (48%) уровень участия в опросе и комментарии отдельных участников свидетельствовали о заинтересованности сообщества в научной оценке наилучшей стратегии лечения после кольпоскопии для этого клинического сценария.

1.4. Посткольпоскопическое ведение женщин с ASC-US и LSIL, отрицательных для случая CIN II/III. Исследование ALTS было в основном разработано для оценки ведения женщин с ASCUS или LSIL до кольпоскопии. Позднее некоторые данные испытаний были использованы для проверки повторного цитологического исследования и тестирования на ВПЧ в качестве вариантов лечения после кольпоскопии. Повторная кольпоскопия не может рассматриваться как вариант лечения. Тестирование на ВПЧ через 12 месяцев показало 92% чувствительность к прогрессированию >/= CIN II среди пациентов с

2 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это экспериментальное рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в клинике кольпоскопии Святого Креста Медицинской зоны Калгари с целью тестирования рандомизированного клинического исследования, которое будет разработано для проверки вышеуказанных целей. Пилотный проект проверит набор, рандомизацию, операционную осуществимость и клинические результаты. Пилотные данные будут добавлены к будущему полному предложению о клиническом испытании. Потенциальные дополнительные исследования, связанные с клиническим испытанием, будут включать оценку молекулярных детерминант исхода, например. персистенция определенных типов ВПЧ, вирусная нагрузка и вирусная интеграция, анализ временных изменений поведенческих факторов и экономическая эффективность трех групп.

3 МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Пилотная выборка, набор и рандомизация

При первичном осмотре будут применяться обычные методы кольпоскопии и патологоанатомии, повторный тест Папаниколау проводиться не будет. После регистрации исследовательская группа извлечет исходные данные из клинических карт, включая дату направления мазка Папаниколау и его результат, дату кольпоскопии, оттиск кольпоскопии, биопсию шейки матки и результаты ECC. Те, у кого

Все заболевания шейки матки, выявленные при повторном направлении на кольпоскопию, будут лечиться в соответствии со стандартными протоколами.

4 УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ И АНАЛИЗ 4.1 Управление данными Все данные, собранные исследовательской группой, будут собираться обезличенным образом в программном обеспечении REDCap, которым управляет Университет Калгари. Расхождения в данных будут рассмотрены независимым третьим лицом. Формы данных будут проверяться перед вводом данных, а диапазон и логическая проверка введенных данных будут регулярно выполняться для обеспечения качества данных. Любые результаты, выходящие за пределы допустимого диапазона или не соответствующие логическим проверкам, будут сверяться с выписками из больничных или клиник, а также с женщиной и ее лечащим врачом.

4.2 Анализ данных Демографические данные и характеристики пациентов будут сообщаться с использованием описательной статистики, а сравнения между тремя группами будут проводиться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера для категориальных переменных и критерия Крускала-Уоллиса для непрерывных переменных. Что касается основного результата, исследователи будут сообщать о доле заболевания с высоким риском вместе с 95% доверительными интервалами и сравнивать группы, используя относительные риски и 95% доверительные интервалы, с группой кольпоскопии в качестве контрольной группы. Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность будут рассчитываться в каждой группе. Для анализа будет использоваться SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Выдвигается гипотеза о не меньшей эффективности повторных мазков Папаниколау и ВПЧ-тестов по сравнению с кольпоскопией. Неполноценность будет определяться как наименьшее относительное ухудшение чувствительности, которое представляет практический клинический интерес. Исследователи предполагают, что эта разница составляет менее 1% на основании неформальных бесед с кольпоскопистами в Калгари и отсутствия соответствующих публикаций.