Gestion post-colposcopie des tests Pap ASC-US et LSIL

1. CONTEXTE En 2010, les taux estimatifs d'incidence et de mortalité normalisés selon l'âge pour le cancer du col de l'utérus au Canada étaient respectivement de 7 et 2 pour 100 000 femmes. Le carcinome épidermoïde est le type le plus fréquent et résulte d'une dysplasie épidermoïde précancéreuse appelée néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN). Il existe 3 grades de CIN de I à III par ordre croissant de sévérité. Une revue systématique de 73 études sur l'histoire naturelle de la CIN a déterminé que près de 89 % des CIN I ont régressé vers une lésion normale ou bénigne ou ont persisté sans changement, et que la progression vers la CIN III s'est produite dans 11 % des cas et vers le cancer dans 1 %. En revanche, les CIN III et II avaient un plus grand potentiel malin puisque 12 % et 5 % respectivement ont évolué vers un cancer. Les faibles taux d'incidence et de mortalité du cancer du col de l'utérus sont largement attribués à la disponibilité du dépistage de la CIN avec le test Pap (frottis cervical coloré de Papanicolaou) et à la prise en charge colposcopique des anomalies cytologiques. Bien que les taux aient atteint un plateau au cours des dernières années, des diminutions sont attendues avec des améliorations supplémentaires de la performance du test Pap et de la prise en charge pré-colposcopie des anomalies cytologiques. Des modifications de la prise en charge post-colposcopie des anomalies cytologiques pourraient également améliorer les taux, mais une enquête rigoureuse sur les changements potentiels fait défaut.

1.1 Prise en charge et issue des anomalies cytologiques Le système Bethesda (SCT) est la terminologie recommandée pour la déclaration des tests Pap au Canada. TBS 2001 classe les résultats comme négatifs pour une lésion intraépithéliale ou une malignité (NILM), ou une anomalie des cellules épithéliales. Ce dernier comprend 1) les cellules squameuses atypiques de signification indéterminée (ASC-US), 2) les cellules glandulaires atypiques (AGC), 3) les lésions intraépithéliales squameuses de bas grade (LSIL), 4) les cellules squameuses atypiques, ne peuvent pas exclure les HSIL (ASC-H ), 5) SIL de haut grade (HSIL), 6) adénocarcinome in situ (AIS) et 7) malin.

La prise en charge des anomalies cytologiques peut impliquer un examen colposcopique. Le colposcope agrandit le col de l'utérus et permet une biopsie dirigée de toute anomalie muqueuse visualisée (empreinte). Un nouveau test Pap et un prélèvement de tissus du canal endocervical (curetage endocervical ; CPE) peuvent également être effectués. Les CIN II, III et le cancer diagnostiqués lors du premier examen de colposcopie sont considérés comme une maladie incidente sous-échantillonnée par le test Pap de référence (incident >/= CIN II) 3. La CIN II ou plus détectée dans les 24 mois suivants est classée comme maladie évolutive. Cependant, certains chercheurs considèrent également qu'il s'agit d'une maladie incidente qui a échappé à une détection colposcopique antérieure et se réfèrent à une CIN II ou plus détectée accidentellement et progressive comme une CIN II cumulative (CIN 2+).

Environ 1 % des résultats cytologiques aux États-Unis sont un HSIL, 4,4 % sont un ASCUS (cellules malpighiennes atypiques de signification indéterminée pour inclure ASC-US et ASC-H) et 1,6 % un LSIL. Les données canadiennes sont quelque peu similaires (Calgary Laboratory Services, données non publiées sur l'assurance de la qualité), puisque plus de 60 à 80 % des HSIL sont des examens colposcopiques CIN II/III et que le traitement est approprié pour prévenir le cancer du col de l'utérus. L'incertitude et la controverse concernant les résultats de l'ASC-US et du LSIL existaient jusqu'à la fin de l'essai clinique randomisé ALTS (ASCUS and Low Grade Triage Study). L'essai a déterminé que 13 % des cohortes combinées ASCUS et LSIL avaient un incident >/= CIN II et 8 % supplémentaires avaient progressé vers CIN II/III. Ces résultats ont souligné l'importance de la prise en charge des anomalies cytologiques de bas grade pour prévenir le cancer du col de l'utérus.

1.2 Prise en charge précolposcopie de l'ASC-US et du LSIL La prise en charge actuelle de l'ASC-US et du LSIL au Canada est guidée par les Lignes directrices de pratique clinique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC) et les lignes directrices 2001 et 2006 de l'American Society pour la colposcopie et la pathologie cervicale (ASCCP). Les options de prise en charge comprennent l'orientation vers une colposcopie après un résultat de test simple ou double d'ASC-US ou de LSIL ou un seul résultat ASC-US positif pour l'ADN (acide désoxyribonucléique) du VPH (virus du papillome humain). La prise en charge au Canada repose principalement sur des tests Pap répétés, car le test VPH n'est pas systématiquement disponible dans toutes les juridictions. Par exemple, en Alberta, 2 ans de tests Pap répétés effectués à intervalles de 6 mois sont la norme pour un ASC-US ou un LSIL détecté lors du dépistage de routine et l'aiguillage vers une colposcopie se produit lorsque les tests Pap de suivi montrent une persistance ou une progression.

1.3 Prise en charge colposcopie des ASC-US et LSIL Les anomalies muqueuses du col de l'utérus sont biopsiées et un traitement complémentaire est basé sur les résultats histopathologiques. La répétition du test Pap lors de la colposcopie est d'une valeur minimale dans la détection supplémentaire de CIN II/III/cancer, et n'est pas effectuée systématiquement. Un ECC est recommandé pour échantillonner la maladie dans le canal endocervical. Les tests ASC-US et LSIL avec incident >/=CIN II sont traités par ablation ou excision, alors que ceux avec

1.4 Prise en charge post-colposcopie des ASC-US et LSIL La prise en charge post-colposcopie des femmes référées avec ASC-US ou LSIL et qui n'ont pas d'incident >/=CIN II est encore incertaine. Des algorithmes de gestion sont disponibles auprès de l'ASCCP malgré l'absence de preuves solides à l'appui de toutes les recommandations. Parmi ceux avec

La prise en charge post-colposcopie de l'ASC-US et du LSIL au Canada est très variable et reflète probablement le manque de preuves solides à l'appui des lignes directrices existantes. D'après 102 réponses au sondage de 252 colposcopistes canadiens, 43 % ont recommandé de quitter la colposcopie pour ASC-US/LSIL négatif pour CIN, tandis que 53 % ont recommandé de répéter la colposcopie. Pour les ASCUS/LSIL positifs pour CIN I, 13 % ont recommandé le congé pour le suivi du test Pap, 65 % ont recommandé de répéter la colposcopie et 16 % ont recommandé le traitement. Le nombre de colposcopies de suivi était variable mais il y en avait au moins un à 6 mois et plus souvent un deuxième à 12 mois. L'enquête a mis en évidence une plus grande dépendance à la colposcopie comme norme de soins de suivi et une réticence à renvoyer les femmes pour un suivi avec des tests Pap de routine effectués dans le cadre des soins primaires. Notamment, aucun participant n'a déclaré avoir utilisé le test ADN du VPH. Le niveau élevé (48 %) de participation au sondage et les commentaires individuels des participants ont témoigné de l'intérêt de la communauté à évaluer scientifiquement la meilleure stratégie de gestion post-colposcopie pour ce scénario clinique.

1.4 Prise en charge post-colposcopie des ASC-US et LSIL négatifs pour l'incident CIN II/III L'essai ALTS a été principalement conçu pour évaluer la prise en charge pré-colposcopie des femmes atteintes d'ASCUS ou de LSIL. Plus tard, certaines des données de l'essai ont été utilisées pour tester la cytologie répétée et le test HPV comme options de gestion post-colposcopie. La répétition de l'examen colposcopie n'a pas pu être mesurée comme une option de prise en charge. Le test HPV à 12 mois s'est avéré être sensible à 92 % à la progression vers >/= CIN II chez les personnes atteintes

2 CONCEPTION DE LA RECHERCHE Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé pilote réalisé à la clinique de colposcopie Holy Cross de la zone de santé de Calgary dans le but de tester un essai clinique randomisé qui sera conçu pour tester les objectifs susmentionnés. Le pilote testera le recrutement, la randomisation, la faisabilité opérationnelle et les résultats cliniques. Les données pilotes seront ajoutées à la future proposition complète de l'essai clinique. Les études supplémentaires potentielles découlant de l'essai clinique comprendront l'évaluation des déterminants moléculaires du résultat, par ex. persistance de types spécifiques de VPH, charge virale et intégration virale, analyses des changements temporels des facteurs comportementaux et rentabilité des 3 bras.

3 MÉTHODOLOGIE DE LA RECHERCHE 3.1 Échantillon pilote, recrutement et randomisation

Les pratiques colposcopiques et pathologiques habituelles seront appliquées lors de l'examen initial et un nouveau test Pap ne sera pas effectué. Après l'inscription, les données de base seront extraites par l'équipe de l'étude des dossiers cliniques, y compris la date du test Pap de référence et le résultat, la date de l'examen colposcopie, l'empreinte colposcopie, la biopsie cervicale et les résultats de l'ECC. Ceux avec

Toutes les maladies cervicales identifiées lors de ces renvois en colposcopie seront prises en charge conformément aux protocoles standard.

4 GESTION ET ANALYSE DES DONNÉES 4.1 Gestion des données Toutes les données recueillies par l'équipe de recherche seront recueillies de manière anonymisée dans le logiciel REDCap géré par l'Université de Calgary. Les divergences de données seront examinées par une tierce personne indépendante. Les formulaires de données seront vérifiés avant la saisie des données, et des contrôles de plage et de logique seront effectués régulièrement sur les données saisies pour garantir la qualité des données. Tout résultat qui semble être hors plage ou non conforme aux vérifications logiques sera vérifié avec les notes de cas de l'hôpital ou de la clinique et la femme et son clinicien.

4.2 Analyse des données Les données démographiques et les caractéristiques des patients seront rapportées à l'aide de statistiques descriptives, et les comparaisons entre les trois bras seront effectuées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher pour les variables catégorielles et du test de Kruskal-Wallis pour les variables continues. Pour le critère de jugement principal, les enquêteurs rapporteront la proportion de maladies à haut risque ainsi que les intervalles de confiance à 95 %, et compareront les bras en utilisant les risques relatifs et les intervalles de confiance à 95 %, avec le bras colposcopie comme groupe de référence. La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative seront calculées dans chaque bras. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) sera utilisé pour les analyses. La non-infériorité des stratégies de suivi des politiques de suivi des tests Pap et HPV répétés, par rapport à la colposcopie, est supposée. L'infériorité sera définie comme le plus petit désavantage relatif de sensibilité qui présenterait un intérêt clinique pratique. Les enquêteurs supposent que cette marge est inférieure à 1 % sur la base de discussions informelles avec des colposcopistes à Calgary et en l'absence de publications pertinentes.