Post-colposcopiebeheer van ASC-US- en LSIL-uitstrijkjes

1. ACHTERGROND In 2010 waren de geschatte naar leeftijd gestandaardiseerde incidentie en mortaliteitscijfers voor kanker van de baarmoederhals in Canada respectievelijk 7 en 2 per 100.000 vrouwen. Plaveiselcelcarcinoom is het meest voorkomende type en ontstaat uit een premaligne plaveiselceldysplasie die cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) wordt genoemd. Er zijn 3 graden van CIN van I tot III in volgorde van toenemende ernst. Een systematische review van 73 onderzoeken naar het natuurlijk beloop van CIN, stelde vast dat bijna 89% van CIN I regressie deed naar normaal of een goedaardige laesie of onveranderd aanhield, en progressie naar CIN III trad op bij 11% en naar kanker bij 1%. Daarentegen hadden CIN III en II een groter kwaadaardig potentieel, aangezien respectievelijk 12% en 5% kanker ontwikkelden. De lage incidentie en sterftecijfers van baarmoederhalskanker worden grotendeels toegeschreven aan de beschikbaarheid van screening op CIN met de Pap-test (met Papanicolaou gekleurd cervicaal uitstrijkje) en de colposcopische behandeling van cytologische afwijkingen. Hoewel de percentages de afgelopen jaren zijn afgevlakt, worden dalingen verwacht met aanvullende verbeteringen in de Pap-testprestaties en pre-colposcopiebeheer van cytologische afwijkingen. Veranderingen in het postcolposcopiebeheer van cytologische afwijkingen zouden ook de tarieven kunnen verbeteren, maar grondig onderzoek naar mogelijke veranderingen ontbreekt.

1.1 Behandeling en resultaat van cytologische afwijkingen Het Bethesda-systeem (TBS) is de aanbevolen terminologie voor het rapporteren van Pap-testen in Canada. TBS 2001 classificeert resultaten als negatief voor intra-epitheliale laesie of maligniteit (NILM) of een epitheelcelafwijking. Dit laatste omvat 1) atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis (ASC-US), 2) atypische glandulaire cellen (AGC), 3) laaggradige plaveiselcel intra-epitheliale laesie (LSIL), 4) atypische plaveiselcellen, kan HSIL niet uitsluiten (ASC-H ), 5) hoogwaardige SIL (HSIL), 6) adenocarcinoma in situ (AIS) en 7) kwaadaardig.

De behandeling van cytologische afwijkingen kan colposcopisch onderzoek inhouden. De colposcoop vergroot de baarmoederhals en maakt gerichte biopsie mogelijk van elke gevisualiseerde slijmvliesafwijking (afdruk). Een herhaald Pap-onderzoek en weefselafname van het endocervicale kanaal (endocervicale curettage; ECC) kan ook worden uitgevoerd. CIN II, III en kanker gediagnosticeerd bij het eerste colposcopie-onderzoek worden beschouwd als incidente ziekte die onderbemonsterd is door de verwijzing Pap-test (incident >/=CIN II) 3. CIN II of hoger gedetecteerd binnen de daaropvolgende 24 maanden wordt gecategoriseerd als progressieve ziekte. Sommige onderzoekers beschouwen het echter ook als een incidentele ziekte die aan eerdere colposcopische detectie is ontsnapt en verwijzen naar incidenteel gedetecteerde en progressieve CIN II of hoger als cumulatieve CIN II (CIN 2+).

Ongeveer 1% van de cytologische resultaten in de Verenigde Staten is een HSIL, 4,4% is een ASCUS (atypische plaveiselcellen van onbepaalde betekenis waaronder ASC-US en ASC-H) en 1,6% een LSIL. Canadese gegevens lijken enigszins op elkaar (niet-gepubliceerde kwaliteitsborgingsgegevens van Calgary Laboratory Services). Aangezien meer dan 60-80% van HSIL een CIN II/III colposcopisch onderzoek is en de behandeling geschikt is om baarmoederhalskanker te voorkomen. Onzekerheid en controverse met betrekking tot de uitkomst van ASC-US en LSIL bestond tot de voltooiing van de gerandomiseerde klinische studie ALTS (ASCUS en Low Grade Triage Study). De studie stelde vast dat 13% van de gecombineerde ASCUS- en LSIL-cohorten een incident>/=CIN II had en dat nog eens 8% doorging naar CIN II/III. Deze resultaten onderstreepten het belang van het beheersen van laaggradige cytologische afwijkingen om baarmoederhalskanker te voorkomen.

1.2 Precolposcopiebeheer van ASC-US en LSIL Het huidige beheer van ASC-US en LSIL in Canada wordt geleid door de Clinical Practice Guidelines van de Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) en de richtlijnen uit 2001 en 2006 van de American Society voor colposcopie en cervicale pathologie (ASCCP). Beheersopties omvatten verwijzing naar colposcopie na een enkel of dubbel testresultaat van ASC-US of LSIL of een enkel ASC-US resultaat dat positief test voor HPV (Human Papilloma Virus) DNA (desoxyribonucleïnezuur). Het management in Canada is meestal gebaseerd op herhaalde Pap-testen, aangezien HPV-testen niet routinematig beschikbaar zijn in elk rechtsgebied. In Alberta is bijvoorbeeld 2 jaar herhaalde Pap-testen uitgevoerd met tussenpozen van 6 maanden de standaard voor een ASC-US of LSIL die wordt gedetecteerd tijdens routinematige screening en verwijzing naar colposcopie vindt plaats wanneer follow-up Pap-testen persistentie of progressie laten zien.

1.3 Colposcopiebehandeling van ASC-US en LSIL Mucosale afwijkingen van de cervix worden gebiopteerd en aanvullende behandeling is gebaseerd op de histopathologische resultaten. Het herhalen van de Pap-test bij colposcopie is van minimale waarde bij de toegevoegde detectie van CIN II/III/kanker en wordt niet routinematig uitgevoerd. Een ECC wordt aanbevolen om ziekte in het endocervicale kanaal te onderzoeken. ASC-US- en LSIL-testen met incident >/=CIN II worden behandeld met ablatie of excisie, terwijl die met

1.4 Postcolposcopiebehandeling van ASC-US en LSIL De postcolposcopiebehandeling van vrouwen die zijn verwezen met ASC-US of LSIL en die geen incident >/=CIN II hebben, is nog onzeker. Beheersalgoritmen zijn beschikbaar bij de ASCCP ondanks het ontbreken van sterk bewijs om alle aanbevelingen te ondersteunen. Onder degenen met

Post-colposcopiebehandeling van ASC-US en LSIL in Canada is zeer variabel en weerspiegelt waarschijnlijk het gebrek aan sterk bewijs ter ondersteuning van de bestaande richtlijnen. Op basis van 102 enquêteantwoorden van 252 Canadese colposcopisten, adviseerde 43% ontslag uit colposcopie voor ASC-US / LSIL negatief voor CIN, terwijl 53% herhaalde colposcopie aanbeveelde. Voor ASCUS/LSIL-positief voor CIN I, adviseerde 13% ontslag naar Pap-test follow-up, 65% aanbevolen herhaalde colposcopie en 16% aanbevolen behandeling. Het aantal follow-up colposcopie-onderzoeken was variabel, maar er was minstens één na 6 maanden en vaker een tweede na 12 maanden. Het onderzoek wees op een grotere afhankelijkheid van colposcopie als standaard voor nazorg en een onwil om vrouwen te ontslaan voor follow-up met routinematige Pap-testen die worden uitgevoerd in de eerstelijnszorg. Met name meldde geen enkele deelnemer het gebruik van HPV-DNA-testen. Het hoge (48%) niveau van deelname aan de enquête en de opmerkingen van individuele deelnemers getuigden van de interesse van de gemeenschap in het wetenschappelijk evalueren van de beste post-colposcopie managementstrategie voor dit klinische scenario.

1.4 Postcolposcopiebehandeling van ASC-US en LSIL negatief voor incident CIN II/III De ALTS-studie was voornamelijk opgezet om de precolposcopiebehandeling van vrouwen met ASCUS of LSIL te beoordelen. Later werd een deel van de onderzoeksgegevens gebruikt om herhaalde cytologie en HPV-testen te testen als beheersopties na colposcopie. Herhaald colposcopie-onderzoek kon niet worden gemeten als een managementoptie. HPV-testen na 12 maanden bleken 92% gevoelig te zijn voor progressie naar >/=CIN II bij degenen met

2 ONDERZOEKSONTWERP Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde proef die is uitgevoerd in de Holy Cross Colposcopiekliniek van de gezondheidszone van Calgary met als doel een gerandomiseerde klinische proef te testen die zal worden opgezet om bovengenoemde doelstellingen te testen. De pilot zal de werving, randomisatie, operationele haalbaarheid en klinische resultaten testen. De pilotgegevens zullen worden toegevoegd aan het toekomstige volledige voorstel van de klinische proef. Mogelijke aanvullende studies die voortkomen uit de klinische proef omvatten de evaluatie van moleculaire determinanten van uitkomst, b.v. persistentie van specifieke HPV-typen, virale belasting en virale integratie, analyses van temporele veranderingen in gedragsfactoren en kosteneffectiviteit van de 3 armen.

3 ONDERZOEKSMETHODIEK 3.1 Pilotsteekproef, inschrijving en randomisatie

Gebruikelijke colposcopische en pathologische praktijken zullen worden toegepast bij het eerste onderzoek en er zal geen herhaalde Pap-test worden uitgevoerd. Na inschrijving worden basisgegevens door het onderzoeksteam geëxtraheerd uit de klinische grafieken, inclusief de datum van de doorverwijzing Pap-test en resultaat, datum van het colposcopie-examen, colposcopie-afdruk en cervicale biopsie en ECC-resultaten. Die met

Alle baarmoederhalsaandoeningen die bij deze terugverwijzingen naar colposcopie worden geïdentificeerd, zullen worden beheerd in overeenstemming met standaardprotocollen.

4 GEGEVENSBEHEER EN -ANALYSE 4.1 Gegevensbeheer Alle gegevens die door het onderzoeksteam worden verzameld, worden geanonimiseerd verzameld in de REDCap-software die wordt beheerd door de Universiteit van Calgary. Gegevensverschillen worden beoordeeld door een onafhankelijke derde persoon. Gegevensformulieren worden gecontroleerd voordat gegevens worden ingevoerd, en bereik- en logicacontroles worden regelmatig uitgevoerd op ingevoerde gegevens om de kwaliteit van de gegevens te waarborgen. Alle resultaten die buiten het bereik lijken te liggen of niet voldoen aan de logische controles, worden gecontroleerd aan de hand van de casusnotities van het ziekenhuis of de kliniek en de vrouw en haar arts.

4.2 Gegevensanalyse Demografische gegevens en kenmerken van de patiënt worden gerapporteerd met behulp van beschrijvende statistieken, en vergelijkingen tussen de drie takken worden uitgevoerd met behulp van de Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-toets voor categorische variabelen en de Kruskal-Wallis-toets voor continue variabelen. Voor de primaire uitkomst zullen de onderzoekers het aandeel van de ziekte met een hoog risico rapporteren samen met de 95% betrouwbaarheidsintervallen, en de armen vergelijken met behulp van relatieve risico's en 95% betrouwbaarheidsintervallen, met de colposcopie-arm als referentiegroep. Gevoeligheid, specificiteit, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde worden in elke arm berekend. Voor analyses wordt SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, VS) gebruikt. Non-inferioriteit van follow-upbeleidsstrategieën voor herhaalde Pap- en HPV-tests ten opzichte van colposcopie wordt verondersteld. Inferioriteit wordt gedefinieerd als het kleinste relatieve nadeel in gevoeligheid dat van praktisch klinisch belang zou zijn. Onderzoekers gaan ervan uit dat deze marge minder is dan 1% op basis van informele gesprekken met colposcopisten in Calgary en bij gebrek aan relevante publicaties.