Post-kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL Pap-tester

1. BAKGRUNN I 2010 var den estimerte aldersstandardiserte forekomsten og dødeligheten for kreft i livmorhalsen i Canada henholdsvis 7 og 2 per 100 000 kvinner. Plateepitelkarsinom er den hyppigste typen og oppstår fra en premalign plateepitel-dysplasi kalt cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Det er 3 grader av CIN fra I til III i rekkefølge etter økende alvorlighetsgrad. En systematisk gjennomgang av 73 studier på den naturlige historien til CIN, viste at nesten 89 % av CIN I gikk tilbake til normal eller en godartet lesjon eller vedvarte uendret, og progresjon til CIN III skjedde hos 11 % og til kreft hos 1 %. Derimot hadde CIN III og II et større ondartet potensiale ettersom henholdsvis 12 % og 5 % utviklet seg til kreft. Den lave forekomsten og dødeligheten av livmorhalskreft tilskrives i stor grad tilgjengeligheten av screening for CIN med Pap-testen (Papanicolaou farget cervical smear) og kolposkopisk behandling av cytologiske abnormiteter. Mens frekvensene har platået de siste årene, forventes nedgang med ytterligere forbedringer i Pap-testytelse og pre-kolposkopibehandling av cytologiske abnormiteter. Endringer i behandlingen av cytologiske abnormiteter etter kolposkopi kan også forbedre frekvensen, men streng undersøkelse av potensielle endringer mangler.

1.1 Behandling og utfall av cytologiske abnormiteter Bethesda-systemet (TBS) er den anbefalte Pap-testrapporteringsterminologien i Canada. TBS 2001 klassifiserer resultater som negative for intraepitelial lesjon eller malignitet (NILM), eller en epitelcelleabnormitet. Sistnevnte inkluderer 1) atypiske plateepitelceller av ubestemt betydning (ASC-US), 2) atypiske kjertelceller (AGC), 3) lavgradig plateepitellesjon (LSIL), 4) atypiske plateepitelceller, kan ikke utelukke HSIL (ASC-H) ), 5) høygradig SIL (HSIL), 6) adenokarsinom in situ (AIS) og 7) ondartet.

Behandling av cytologiske abnormiteter kan innebære kolposkopisk undersøkelse. Kolposkopet forstørrer livmorhalsen og tillater rettet biopsi av enhver visualisert mukosal abnormitet (inntrykk). En gjentatt Pap-test og vevsprøvetaking av den endocervikale kanalen (endocervikal curettage; ECC) kan også utføres. CIN II, III og kreft diagnostisert ved den første kolposkopi-undersøkelsen anses å være tilfeldig sykdom undersamplet av henvisnings-Pap-testen (hendelse >/=CIN II) 3. CIN II eller høyere oppdaget innen de påfølgende 24 månedene er kategorisert som progressiv sykdom. Noen etterforskere anser imidlertid også at det er en hendelsessykdom som slapp unna tidligere kolposkopisk påvisning og refererer til tilfeldig oppdaget og progressiv CIN II eller høyere som kumulativ CIN II (CIN 2+).

Omtrent 1 % av cytologiske resultater i USA er en HSIL, 4,4 % er en ASCUS (atypiske plateepitelceller av ubestemt betydning for å inkludere ASC-US og ASC-H) og 1,6 % en LSIL. Kanadiske data er noe like (Calgary Laboratory Services upubliserte kvalitetssikringsdata), siden oppover 60-80 % av HSIL er en CIN II/III kolposkopisk undersøkelse og behandling er passende for å forhindre livmorhalskreft. Usikkerhet og kontrovers med hensyn til utfallet av ASC-US og LSIL eksisterte frem til fullføringen av den randomiserte kliniske studien ALTS (ASCUS and Low Grade Triage Study). Forsøket viste at 13 % av de kombinerte ASCUS- og LSIL-kohortene hadde en hendelse >/=CIN II og ytterligere 8 % utviklet seg til CIN II/III. Disse resultatene understreket viktigheten av å håndtere lavgradige cytologiske abnormiteter for å forhindre livmorhalskreft.

1.2 Pre-kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL Nåværende behandling av ASC-US og LSIL i Canada er veiledet av Clinical Practice Guidelines fra Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) og retningslinjene fra 2001 og 2006 fra American Society for kolposkopi og cervical patologi (ASCCP). Behandlingsalternativer inkluderer henvisning til kolposkopi etter et enkelt eller dobbelt testresultat av ASC-US eller LSIL eller et enkelt ASC-US-resultat som tester positivt for HPV (Human Papilloma Virus) DNA (deoksyribonukleinsyre). Ledelsen i Canada er for det meste basert på gjentatt Pap-testing siden HPV-testing ikke rutinemessig er tilgjengelig i alle jurisdiksjoner. For eksempel, i Alberta, er 2 års gjentatte Pap-testing utført med 6-måneders intervaller standarden for en ASC-US eller LSIL oppdaget under rutinescreening og henvisning til kolposkopi skjer når oppfølgings Pap-tester viser utholdenhet eller progresjon.

1.3 Kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL Slimhinneavvik i livmorhalsen biopsieres og tilleggsbehandling er basert på de histopatologiske resultatene. Å gjenta Pap-testen ved kolposkopi er av minimal verdi i tilleggsdeteksjonen av CIN II/III/kreft, og utføres ikke rutinemessig. En ECC anbefales for å prøve sykdom i den endocervikale kanalen. ASC-US- og LSIL-tester med hendelse >/=CIN II behandles med ablasjon eller eksisjon, mens de med

1.4 Post-kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL Post-kolposkopibehandlingen av kvinner henvist med ASC-US eller LSIL og som ikke har hendelse >/=CIN II er fortsatt usikker. Administrasjonsalgoritmer er tilgjengelige fra ASCCP til tross for fravær av sterke bevis for å støtte alle anbefalingene. Blant de med

Post-kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL i Canada er svært varierende og reflekterer sannsynligvis mangelen på sterke bevis som støtter de eksisterende retningslinjene. Basert på 102 spørreundersøkelser fra 252 kanadiske kolposkopister, anbefalte 43 % utskrivning fra kolposkopi for ASC-US/LSIL negativ for CIN, mens 53 % anbefalte gjentatt kolposkopi. For ASCUS/LSIL-positiv for CIN I, anbefalte 13 % utskrivning til Pap-testoppfølging, 65 % anbefalte gjentatt kolposkopi og 16 % anbefalte behandling. Antallet oppfølgende kolposkopi-undersøkelser var varierende, men det var minst én etter 6 måneder og oftere en andre etter 12 måneder. Undersøkelsen fremhevet en større avhengighet av kolposkopi som en standard for oppfølgingsbehandling og en motvilje mot å skrive ut kvinner for oppfølging med rutinemessige Pap-tester utført i primærhelsetjenesten. Spesielt rapporterte ingen deltakere at de brukte HPV DNA-testing. Det høye nivået (48 %) av deltakelse i undersøkelsen og individuelle deltakers kommentarer vitnet om fellesskapets interesse for vitenskapelig å evaluere den beste håndteringsstrategien etter kolposkopi for dette kliniske scenariet.

1.4 Post-kolposkopibehandling av ASC-US og LSIL negativ for hendelse CIN II/III ALTS-studien var hovedsakelig designet for å vurdere pre-kolposkopibehandlingen av kvinner med ASCUS eller LSIL. Senere ble noen av studiedataene brukt til å teste gjentatt cytologi og HPV-testing som behandlingsalternativer etter kolposkopi. Gjentatt kolposkopiundersøkelse kunne ikke måles som behandlingsalternativ. HPV-testing etter 12 måneder ble funnet å være 92 % sensitiv for progresjon til >/=CIN II blant de med

2 FORSKNINGSDESIGN Dette er en randomisert kontrollert pilotstudie utført ved Holy Cross Colposcopy Clinic i Calgary Health Zone med det formål å teste en randomisert klinisk studie som vil bli utformet for å teste ovenfor angitte mål. Piloten vil teste rekruttering, randomisering, operasjonell gjennomførbarhet og kliniske resultater. Pilotdataene vil bli lagt til det fremtidige fullstendige forslaget til den kliniske studien. Potensielle tilleggsstudier som stammer fra den kliniske studien vil inkludere evaluering av molekylære determinanter for utfall, f.eks. persistens av spesifikke HPV-typer, viral belastning og viral integrering, analyser av tidsmessige endringer i atferdsfaktorer og kostnadseffektivitet for de 3 armene.

3 FORSKNINGSMETODIKK 3.1 Pilotutvalg, innmelding og randomisering

Vanlig kolposkopisk og patologipraksis vil bli brukt ved den første undersøkelsen og en gjentatt Pap-test vil ikke bli utført. Etter registrering vil baseline-data trekkes ut av studieteamet fra klinikkdiagrammene, inkludert datoen for henvisningen Pap-test og resultat, dato for kolposkopi-undersøkelsen, kolposkopi-avtrykk og livmorhalsbiopsi og ECC-resultater. De med

All cervical sykdom identifisert ved disse henvisningene tilbake til kolposkopi vil bli behandlet i henhold til standard protokoller.

4 DATAADMINISTRERING OG ANALYSE 4.1 Databehandling Alle data som samles inn av forskerteamet vil bli samlet inn på en avidentifisert måte i REDCap-programvaren administrert av University of Calgary. Dataavvik vil bli vurdert av en uavhengig tredjepart. Dataskjemaer vil bli kontrollert før datainntasting, og rekkevidde- og logikksjekker utføres regelmessig på innlagte data for å sikre kvaliteten på dataene. Eventuelle resultater som ser ut til å være utenfor rekkevidde eller ikke samsvarer med logikksjekkene, vil bli kontrollert med saksnotater fra sykehuset eller klinikken og kvinnen og hennes kliniker.

4.2 Dataanalyse Pasientdemografi og karakteristika vil bli rapportert ved hjelp av beskrivende statistikk, og sammenligninger mellom de tre armene vil bli gjort ved hjelp av Chi-square-testen eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler og Kruskal-Wallis-testen for kontinuerlige variabler. For det primære resultatet vil etterforskerne rapportere andelen høyrisikosykdom sammen med 95 % konfidensintervaller, og sammenligne armene ved å bruke relativ risiko og 95 % konfidensintervall, med Kolposkopi-armen som referansegruppe. Sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi og negativ prediktiv verdi vil bli beregnet i hver arm. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) vil bli brukt til analyser. Det antas at det ikke er mindreverdighet med gjentatte oppfølgingsstrategier for Pap og HPV-testing i forhold til kolposkopi. Mindreverdighet vil bli definert som den minste relative ulempen i sensitivitet som vil være av praktisk klinisk interesse. Etterforskerne antar at denne marginen er mindre enn 1 % basert på uformelle diskusjoner med kolposkopister i Calgary og i fravær av relevante publikasjoner.