Zarządzanie badaniami cytologicznymi ASC-US i LSIL po kolposkopii

1. WPROWADZENIE W 2010 roku szacowane standaryzowane względem wieku współczynniki zachorowalności i umieralności z powodu raka szyjki macicy w Kanadzie wynosiły odpowiednio 7 i 2 na 100 000 kobiet. Rak płaskonabłonkowy jest najczęstszym typem i powstaje w wyniku przednowotworowej dysplazji płaskonabłonkowej zwanej śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy (CIN). Istnieją 3 stopnie CIN od I do III w kolejności rosnącego nasilenia. Systematyczny przegląd 73 badań dotyczących historii naturalnej CIN wykazał, że prawie 89% CIN I cofnęło się do normy lub zmiany łagodnej lub pozostało niezmienione, a progresja do CIN III wystąpiła u 11%, a do raka u 1%. W przeciwieństwie do tego CIN III i II miały większy potencjał złośliwości, ponieważ odpowiednio 12% i 5% rozwinęło się w raka. Niskie wskaźniki zachorowalności i umieralności na raka szyjki macicy są w dużej mierze przypisywane dostępności badań przesiewowych w kierunku CIN za pomocą testu Pap (wymaz z szyjki macicy barwiony Papanicolaou) oraz kolposkopii w przypadku nieprawidłowości cytologicznych. Chociaż w ostatnich latach wskaźniki te ustabilizowały się, spodziewane są spadki wraz z dodatkową poprawą wyników testu cytologicznego i postępowania przed kolposkopią w przypadku nieprawidłowości cytologicznych. Zmiany w leczeniu nieprawidłowości cytologicznych po kolposkopii mogą również poprawić wskaźniki, ale brakuje rygorystycznego badania potencjalnych zmian.

1.1 Postępowanie w przypadku nieprawidłowości cytologicznych i ich wynik System Bethesda (TBS) jest zalecaną terminologią raportowania wyników badań cytologicznych w Kanadzie. TBS 2001 klasyfikuje wyniki jako negatywne dla zmian śródnabłonkowych lub złośliwości (NILM) lub nieprawidłowości komórek nabłonkowych. Ta ostatnia obejmuje 1) atypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US), 2) atypowe komórki gruczołowe (AGC), 3) śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe niskiego stopnia (LSIL), 4) atypowe komórki płaskonabłonkowe, nie można wykluczyć HSIL (ASC-H ), 5) SIL wysokiego stopnia (HSIL), 6) gruczolakorak in situ (AIS) i 7) złośliwy.

Postępowanie w przypadku nieprawidłowości cytologicznych może obejmować badanie kolposkopowe. Kolposkop powiększa szyjkę macicy i umożliwia ukierunkowaną biopsję każdej widocznej nieprawidłowości błony śluzowej (wycisk). Można również przeprowadzić powtórne badanie cytologiczne i pobranie próbki tkanki z kanału szyjki macicy (łyżeczkowanie szyjki macicy; ECC). CIN II, III i rak wykryty podczas pierwszego badania kolposkopowego uważa się za chorobę incydentalną, której próba nie została uwzględniona w skierowaniu na badanie cytologiczne (incydent >/=CIN II) 3. CIN II lub wyższy wykryty w ciągu kolejnych 24 miesięcy jest klasyfikowany jako choroba postępująca. Niektórzy badacze uważają jednak, że jest to choroba incydentalna, która wymknęła się wcześniejszemu wykryciu kolposkopowemu i określają przypadkowo wykryty i postępujący CIN II lub wyższy jako skumulowany CIN II (CIN 2+).

Około 1% wyników cytologicznych w Stanach Zjednoczonych to HSIL, 4,4% to ASCUS (nietypowe komórki płaskonabłonkowe o nieokreślonym znaczeniu, w tym ASC-US i ASC-H), a 1,6% to LSIL. Dane kanadyjskie są nieco podobne (niepublikowane dane kontroli jakości Calgary Laboratory Services). Ponieważ ponad 60-80% HSIL to badanie kolposkopowe CIN II/III, a leczenie jest odpowiednie, aby zapobiegać rakowi szyjki macicy. Niepewność i kontrowersje co do wyników ASC-US i LSIL istniały aż do zakończenia randomizowanego badania klinicznego ALTS (ASCUS i Low Grade Triage Study). Badanie wykazało, że 13% połączonych kohort ASCUS i LSIL miało incydent >/=CIN II, a dodatkowe 8% przeszło do CIN II/III. Wyniki te podkreśliły znaczenie leczenia nieprawidłowości cytologicznych niskiego stopnia w zapobieganiu rakowi szyjki macicy.

1.2 Postępowanie przed kolposkopią w przypadku ASC-US i LSIL Obecne postępowanie w przypadku ASC-US i LSIL w Kanadzie opiera się na wytycznych dotyczących praktyki klinicznej Towarzystwa Położników i Ginekologów Kanady (SOGC) oraz wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa z 2001 i 2006 roku kolposkopii i patologii szyjki macicy (ASCCP). Opcje postępowania obejmują skierowanie na kolposkopię po pojedynczym lub podwójnym wyniku testu ASC-US lub LSIL lub pojedynczym wyniku testu ASC-US pozytywnym na DNA HPV (wirusa brodawczaka ludzkiego) (kwas dezoksyrybonukleinowy). Zarządzanie w Kanadzie opiera się głównie na powtarzanych badaniach cytologicznych, ponieważ testy HPV nie są rutynowo dostępne w każdej jurysdykcji. Na przykład w Albercie standardem dla ASC-US lub LSIL wykrytych podczas rutynowych badań przesiewowych są 2-letnie powtarzane badania cytologiczne przeprowadzane w odstępach 6-miesięcznych, a skierowanie na kolposkopię następuje, gdy kontrolne badania cytologiczne wykazują uporczywość lub progresję.

1.3 Postępowanie kolposkopowe w ASC-US i LSIL Nieprawidłowości błony śluzowej szyjki macicy są poddawane biopsji, a dodatkowe leczenie opiera się na wynikach histopatologicznych. Powtórzenie badania cytologicznego podczas kolposkopii ma minimalną wartość w dodatkowym wykrywaniu CIN II/III/raka i nie jest wykonywane rutynowo. Zaleca się ECC w celu pobrania próbki choroby w kanale szyjki macicy. Testy ASC-US i LSIL z incydentem >/=CIN II leczy się ablacją lub wycięciem, natomiast z incydentem >/=CIN II

1.4 Postępowanie po kolposkopii z ASC-US i LSIL Postępowanie po kolposkopii u kobiet skierowanych z ASC-US lub LSIL, u których nie wystąpił incydent >/=CIN II, jest nadal niepewne. Algorytmy zarządzania są dostępne w ASCCP pomimo braku mocnych dowodów na poparcie wszystkich zaleceń. Wśród tych z

Postępowanie po kolposkopii w przypadku ASC-US i LSIL w Kanadzie jest bardzo zróżnicowane i prawdopodobnie odzwierciedla brak mocnych dowodów potwierdzających istniejące wytyczne. Na podstawie 102 odpowiedzi ankietowych od 252 kanadyjskich kolposkopistów, 43% zaleciło wypis z kolposkopii z ujemnym wynikiem ASC-US/LSIL na CIN, a 53% zaleciło powtórzenie kolposkopii. W przypadku ASCUS/LSIL dodatniego dla CIN I, 13% zaleca wypis do kontroli cytologicznej, 65% zaleca powtórną kolposkopię i 16% zalecane leczenie. Liczba kontrolnych badań kolposkopowych była zmienna, ale co najmniej jedno było wykonywane po 6 miesiącach, a częściej drugie po 12 miesiącach. Badanie wykazało większą zależność od kolposkopii jako standardu opieki kontrolnej i niechęć do wypisu kobiet w celu wykonania rutynowych badań cytologicznych wykonywanych w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Warto zauważyć, że żaden uczestnik nie zgłosił wykorzystania testów DNA HPV. Wysoki (48%) udział w ankiecie i indywidualne komentarze uczestników świadczyły o zainteresowaniu społeczności naukową oceną najlepszej strategii postępowania po kolposkopii dla tego scenariusza klinicznego.

1.4 Postępowanie po kolposkopii z ASC-US i LSIL z ujemnym wynikiem CIN II/III Badanie ALTS zostało zasadniczo zaprojektowane w celu oceny postępowania przed kolposkopią u kobiet z ASCUS lub LSIL. Później niektóre dane z badań wykorzystano do przetestowania powtórnej cytologii i testów HPV jako opcji postępowania po kolposkopii. Powtórne badanie kolposkopowe nie mogło być mierzone jako opcja postępowania. Stwierdzono, że testy HPV po 12 miesiącach były czułe w 92% na progresję do >/=CIN II wśród osób z

2 PROJEKT BADAŃ Jest to pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone w Klinice Kolposkopii Świętego Krzyża w Calgary Health Zone w celu przetestowania randomizowanego badania klinicznego, które zostanie zaprojektowane w celu sprawdzenia wyżej określonych celów. Pilot przetestuje rekrutację, randomizację, wykonalność operacyjną i wyniki kliniczne. Dane pilotażowe zostaną dodane do przyszłej pełnej propozycji badania klinicznego. Potencjalne dodatkowe badania wynikające z badania klinicznego będą obejmować ocenę molekularnych uwarunkowań wyniku, np. utrzymywanie się określonych typów HPV, miano wirusa i integracja wirusa, analizy czasowych zmian czynników behawioralnych oraz opłacalność 3 ramion.

3 METODOLOGIA BADAŃ 3.1 Próba pilotażowa, rekrutacja i randomizacja

Zwykłe praktyki kolposkopowe i patologiczne zostaną zastosowane podczas pierwszego badania, a powtórne badanie cytologiczne nie zostanie wykonane. Po rejestracji zespół badawczy pobierze dane wyjściowe z kart kliniki, w tym datę skierowania na badanie cytologiczne i wynik, datę badania kolposkopowego, wycisku kolposkopowego oraz wyniki biopsji szyjki macicy i ECC. Ci z

Wszystkie choroby szyjki macicy zidentyfikowane podczas tych skierowań z powrotem na kolposkopię będą leczone zgodnie ze standardowymi protokołami.

4 ZARZĄDZANIE I ANALIZA DANYCH 4.1 Zarządzanie danymi Wszystkie dane zebrane przez zespół badawczy zostaną zebrane w sposób uniemożliwiający identyfikację w oprogramowaniu REDCap zarządzanym przez University of Calgary. Rozbieżności w danych zostaną sprawdzone przez niezależną osobę trzecią. Formularze danych będą sprawdzane przed wprowadzeniem danych, a wprowadzane dane będą regularnie sprawdzane pod względem zakresu i logiki w celu zapewnienia jakości danych. Wszelkie wyniki, które wydają się być poza zakresem lub nie są zgodne z testami logicznymi, zostaną sprawdzone z notatkami pacjenta szpitala lub kliniki oraz kobiety i jej lekarza.

4.2 Analiza danych Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów zostaną przedstawione przy użyciu statystyk opisowych, a porównania między trzema ramionami zostaną przeprowadzone przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorialnych oraz testu Kruskala-Wallisa dla zmiennych ciągłych. W przypadku głównego wyniku badacze podają odsetek chorób wysokiego ryzyka wraz z 95% przedziałami ufności i porównują grupy przy użyciu względnego ryzyka i 95% przedziałów ufności, z ramieniem kolposkopii jako grupą odniesienia. Czułość, swoistość, dodatnia wartość predykcyjna i ujemna wartość predykcyjna zostaną obliczone w każdym ramieniu. Do analiz zostanie użyty SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna, USA). Postawiono hipotezę, że strategie dotyczące powtarzania cytologii i badania HPV są nie gorsze od kolposkopii. Niższość zostanie zdefiniowana jako najmniejsza względna wada czułości, która miałaby praktyczne znaczenie kliniczne. Badacze zakładają, że margines ten jest mniejszy niż 1% na podstawie nieformalnych dyskusji z kolposkopistami w Calgary i przy braku odpowiednich publikacji.