Hantering av ASC-US och LSIL Pap-test efter kolposkopi

1. BAKGRUND År 2010 var den uppskattade åldersstandardiserade incidensen och dödligheten för cancer i livmoderhalsen i Kanada 7 respektive 2 per 100 000 kvinnor. Skivepitelcancer är den vanligaste typen och härrör från en premalign skivepiteldysplasi som kallas cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Det finns 3 grader av CIN från I till III i ordning efter ökande svårighetsgrad. En systematisk genomgång av 73 studier om den naturliga historien för CIN, fastställde att nästan 89 % av CIN I återgick till normal eller en godartad lesion eller kvarstod oförändrad, och progression till CIN III inträffade hos 11 % och till cancer hos 1 %. Däremot hade CIN III och II en större malign potential då 12 % respektive 5 % utvecklades till cancer. Den låga incidensen och dödligheten av livmoderhalscancer tillskrivs till stor del tillgången till screening för CIN med Pap-testet (Papanicolaou-färgat utstryk av livmoderhalsen) och den kolposkopiska hanteringen av cytologiska abnormiteter. Även om hastigheterna har platågats under de senaste åren, förväntas minskningar med ytterligare förbättringar i Pap-testprestanda och pre-kolposkopihantering av cytologiska abnormiteter. Ändringar av hanteringen av cytologiska abnormiteter efter kolposkopi kan också förbättra frekvensen, men noggrann undersökning av potentiella förändringar saknas.

1.1 Hantering och resultat av cytologiska avvikelser Bethesda-systemet (TBS) är den rekommenderade terminologin för Pap-testrapportering i Kanada. TBS 2001 klassificerar resultat som negativa för intraepitelial lesion eller malignitet (NILM), eller en epitelcellavvikelse. Det senare inkluderar 1) atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse (ASC-US), 2) atypiska körtelceller (AGC), 3) låggradig skivepitelskada (LSIL), 4) atypiska skivepitelceller, kan inte utesluta HSIL (ASC-H) ), 5) höggradigt SIL (HSIL), 6) adenokarcinom in situ (AIS) och 7) malignt.

Hantering av cytologiska avvikelser kan involvera kolposkopisk undersökning. Kolposkopet förstorar livmoderhalsen och tillåter riktad biopsi av alla visualiserade slemhinneavvikelser (intryck). Ett upprepat Pap-test och vävnadsprovtagning av den endocervikala kanalen (endocervikal curettage; ECC) kan också utföras. CIN II, III och cancer som diagnostiserats vid den första kolposkopiundersökningen anses vara incidentsjukdom undersamplad av remiss Pap-testet (incident >/=CIN II) 3. CIN II eller högre upptäckt inom de efterföljande 24 månaderna kategoriseras som progressiv sjukdom. Vissa utredare anser dock också att det är en incident sjukdom som undkommit tidigare kolposkopisk upptäckt och hänvisar till tillfälligt upptäckt och progressiv CIN II eller högre som kumulativ CIN II (CIN 2+).

Ungefär 1 % av de cytologiska resultaten i USA är en HSIL, 4,4 % är en ASCUS (atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse som inkluderar ASC-US och ASC-H) och 1,6 % en LSIL. Kanadensiska data är något liknande (Calgary Laboratory Services opublicerade kvalitetssäkringsdata), eftersom uppåt 60-80 % av HSIL är en CIN II/III kolposkopisk undersökning och behandling är lämplig för att förhindra livmoderhalscancer. Osäkerhet och kontroverser med avseende på resultatet av ASC-US och LSIL existerade tills slutförandet av den randomiserade kliniska prövningen ALTS (ASCUS och Low Grade Triage Study). Studien fastställde att 13 % av de kombinerade ASCUS- och LSIL-kohorterna hade en incident >/=CIN II och ytterligare 8 % utvecklades till CIN II/III. Dessa resultat underströk vikten av att hantera låggradiga cytologiska abnormiteter för att förhindra livmoderhalscancer.

1.2 Pre-kolposkopihantering av ASC-US och LSIL Nuvarande hantering av ASC-US och LSIL i Kanada styrs av riktlinjerna för klinisk praxis från Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) och 2001 och 2006 års riktlinjer från American Society för kolposkopi och cervikal patologi (ASCCP). Hanteringsalternativen inkluderar remiss till kolposkopi efter ett enda eller dubbelt testresultat av ASC-US eller LSIL eller ett enda ASC-US-resultat som testar positivt för HPV (Human Papilloma Virus) DNA (deoxiribonukleinsyra). Hanteringen i Kanada baseras till största delen på upprepad Pap-testning eftersom HPV-testning inte rutinmässigt är tillgänglig i alla jurisdiktioner. Till exempel i Alberta är 2 års upprepad Pap-testning utförd med 6-månadersintervaller standarden för en ASC-US eller LSIL som upptäcks under rutinscreening och remiss till kolposkopi sker när uppföljande Pap-tester visar ihållande eller progression.

1.3 Kolposkopihantering av ASC-US och LSIL Slemhinneavvikelser i livmoderhalsen biopsieras och ytterligare behandling baseras på de histopatologiska resultaten. Att upprepa Pap-testet vid kolposkopi är av minimalt värde för den extra upptäckten av CIN II/III/cancer och utförs inte rutinmässigt. En ECC rekommenderas för att ta prov på sjukdom i den endocervikala kanalen. ASC-US- och LSIL-tester med incident >/=CIN II behandlas med ablation eller excision, medan de med

1.4 Hantering av ASC-US och LSIL efter kolposkopi Behandlingen efter kolposkopi av kvinnor som remitterats med ASC-US eller LSIL och som inte har incident >/=CIN II är fortfarande osäker. Hanteringsalgoritmer är tillgängliga från ASCCP trots avsaknaden av starka bevis för att stödja alla rekommendationer. Bland dem med

Hanteringen av ASC-US och LSIL efter kolposkopi i Kanada är mycket varierande och återspeglar sannolikt bristen på starka bevis som stödjer de befintliga riktlinjerna. Baserat på 102 enkätsvar från 252 kanadensiska kolposkopister, rekommenderade 43 % utskrivning från kolposkopi för ASC-US/LSIL negativa för CIN, medan 53 % rekommenderade upprepad kolposkopi. För ASCUS/LSIL-positiv för CIN I rekommenderade 13 % utskrivning till Pap-testuppföljning, 65 % rekommenderade upprepad kolposkopi och 16 % rekommenderade behandling. Antalet uppföljande kolposkopiundersökningar var varierande men det fanns minst en efter 6 månader och oftare en andra vid 12 månader. Undersökningen visade på ett större beroende av kolposkopi som en standard för uppföljningsvård och en ovilja att skriva ut kvinnor för uppföljning med rutinmässiga Pap-test utförda i primärvården. Noterbart rapporterade ingen deltagare att de använde HPV-DNA-testning. Den höga nivån (48 %) av deltagande i undersökningen och enskilda deltagares kommentarer vittnade om samhällets intresse av att vetenskapligt utvärdera den bästa hanteringsstrategin efter kolposkopi för detta kliniska scenario.

1.4 Hantering efter kolposkopi av ASC-US och LSIL negativa för incident CIN II/III ALTS-studien utformades huvudsakligen för att utvärdera pre-kolposkopibehandlingen av kvinnor med ASCUS eller LSIL. Senare användes en del av försöksdata för att testa upprepad cytologi och HPV-testning som hanteringsalternativ efter kolposkopi. Upprepad kolposkopiundersökning kunde inte mätas som ett hanteringsalternativ. HPV-test efter 12 månader visade sig vara 92 % känsligt för progression till >/=CIN II bland dem med

2 FORSKNINGSDESIGN Detta är en randomiserad kontrollerad pilotstudie utförd vid Holy Cross Colposcopy Clinic i Calgary Health Zone i syfte att testa en randomiserad klinisk prövning som kommer att utformas för att testa ovan angivna mål. Piloten kommer att testa rekrytering, randomisering, operativ genomförbarhet och kliniska resultat. Pilotdatan kommer att läggas till det framtida fullständiga förslaget för den kliniska prövningen. Eventuella ytterligare studier som härrör från den kliniska prövningen kommer att innefatta utvärdering av molekylära bestämningsfaktorer för utfall, t.ex. beständighet av specifika HPV-typer, viral belastning och viral integration, analyser av tidsmässiga förändringar i beteendefaktorer och kostnadseffektivitet för de tre armarna.

3 FORSKNINGSMETOD 3.1 Pilotprov, inskrivning och randomisering

Vanliga kolposkopiska och patologiska metoder kommer att tillämpas vid den första undersökningen och ett upprepat Pap-test kommer inte att utföras. Efter inskrivningen kommer baslinjedata att extraheras av studieteamet från klinikdiagrammen, inklusive datum för remiss Pap-test och resultat, datum för kolposkopiundersökningen, kolposkopiavtryck och cervikal biopsi och ECC-resultat. De med

All cervikal sjukdom som identifieras vid dessa remisser tillbaka till kolposkopi kommer att hanteras i enlighet med standardprotokoll.

4 DATAHANTERING OCH ANALYS 4.1 Datahantering All data som samlas in av forskargruppen kommer att samlas in på ett avidentifierat sätt i REDCap-programvaran som hanteras av University of Calgary. Dataavvikelser kommer att granskas av en oberoende tredje person. Dataformulär kommer att kontrolleras före datainmatning, och räckvidds- och logikkontroller utförs regelbundet på inmatade data för att säkerställa kvaliteten på data. Alla resultat som verkar vara utanför intervallet eller som inte överensstämmer med logikkontrollerna kommer att kontrolleras med sjukhusets eller klinikens fallanteckningar och kvinnan och hennes läkare.

4.2 Dataanalys Patientdemografi och egenskaper kommer att rapporteras med hjälp av beskrivande statistik, och jämförelser mellan de tre armarna kommer att göras med Chi-square-testet eller Fishers exakta test för kategoriska variabler och Kruskal-Wallis-testet för kontinuerliga variabler. För det primära resultatet kommer utredarna att rapportera andelen högrisksjukdom tillsammans med 95 % konfidensintervall, och jämföra armarna med relativa risker och 95 % konfidensintervall, med Kolposkopi-armen som referensgrupp. Sensitivitet, specificitet, positivt prediktivt värde och negativt prediktivt värde kommer att beräknas i varje arm. SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) kommer att användas för analyser. Icke-underlägsenhet för uppföljningsstrategier för upprepad Pap- och HPV-testning, i förhållande till kolposkopi, antas. Underlägsenhet kommer att definieras som den minsta relativa nackdelen i känslighet som skulle vara av praktiskt kliniskt intresse. Utredarna antar att denna marginal är mindre än 1 % baserat på informella diskussioner med kolposkopister i Calgary och i avsaknad av relevanta publikationer.