Pembrolizumab 和 Cabozantinib 治疗头颈鳞状细胞癌患者

纳入标准：

• 受试者具有口腔、口咽、鼻旁窦、下咽、鼻咽或喉的鳞状细胞癌的组织学或细胞学诊断；仅当人乳头瘤病毒 (HPV) 状态为阳性时，才能包括颈部淋巴结原发不明的鳞状细胞癌
• 患者必须患有难治性、复发性或转移性疾病，被认为不能手术
• 如果患者在确定性或转移性环境中接受过先前的全身治疗，则必须记录先前治疗后的疾病进展；这可以在复发性或转移性环境中或在并发环境中
• 由研究者确定的符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量疾病
• 允许对头部和颈部进行最多一种先前的放射治疗方案，治愈性或姑息性；如果放疗与化疗相结合，则放疗结束与登记之间必须至少间隔 4 个月；如果单独进行放射治疗，则放射治疗结束和注册之间必须至少间隔 8 周；在之前对其他区域进行辐射和注册之间必须至少间隔 3 周；治疗区域应该愈合，不会有容易形成瘘管的放射治疗 (RT) 后遗症
• 在第一次给药前 28 天内，受试者已经对所有已知疾病部位进行了评估，例如，通过计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI)、骨扫描或正电子发射断层扫描 (PET)/CT 扫描（视情况而定）卡博替尼
• 预期寿命大于3个月
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v.)4.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法下稳定
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000/mm³，无集落刺激因子支持
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：血小板 ≥ 100,000/mm³
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：血红蛋白 ≥ 9 g/dL
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)；对于已知患有吉尔伯特病的受试者，胆红素≤ 3.0 mg/dL
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min；对于肌酐清除率估计，应使用 Cockcroft 和 Gault 方程
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.0 x ULN
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：脂肪酶 < 2.0 x 正常上限且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1
• 卡博替尼首次给药前 7 天内：血清磷、钙、镁和钾≥正常下限（LLN）
• 受试者能够理解并遵守方案要求，并签署知情同意书
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具；所有具有生殖潜力的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕；有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）；然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力

排除标准：

• 颈部淋巴结原发不明的 HPV 阴性鳞状细胞癌患者
• 受试者在首次接受研究治疗前 4 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C
• 既往使用卡博替尼或派姆单抗治疗
• 2 周内骨转移的放射治疗，首次研究治疗前 4 周内的任何其他外部放射治疗；在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗；因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件
• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 受试者在首次接受研究治疗之前的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受过任何其他类型的研究药物
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周；符合条件的受试者必须在研究治疗开始时无神经症状且未接受皮质类固醇治疗
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/机构标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN

• 与口服抗凝药（如华法林、直接凝血酶和 Xa 因子抑制剂）或血小板抑制剂（如氯吡格雷）联合使用治疗剂量的抗凝药

  • 注意：允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）、低剂量华法林（< 1 毫克/天）和低剂量低分子肝素 (LMWH)；允许使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，受试者在接受首次研究治疗前至少 6 周服用稳定剂量的 LMWH，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起有临床意义的出血并发症

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血≥ 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）；
    • 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内进行了最佳抗高血压治疗；
    • 任何先天性长 QT 综合征病史；

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 不稳定型心绞痛；
      • 有临床意义的心律失常；
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作 (TIA) 或其他缺血事件）；
      • 心肌梗塞;

  • 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻

    • 随机分组前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔内脓肿

      • 注意：在随机化之前必须确认腹内脓肿完全愈合。 头颈部区域也没有预先存在的瘘管；没有预先存在的颌骨坏死 (ONJ)
  • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内进行过大手术；大手术的伤口完全愈合必须在首次研究治疗药物给药前 1 个月发生；在研究治疗药物首次给药前 28 天内进行过小手术（包括简单的拔牙），且伤口在研究治疗药物首次给药前至少 10 天完全愈合；先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格

• 研究治疗药物首次给药前 1 个月内通过 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT 间期 > 500 毫秒

  • 必须进行三项心电图 (ECG) 才能确定资格；如果 QTcF 这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格
• 怀孕或哺乳期女性
• 无法吞服完整的药片或无法服用 pembrolizumab 或 cabozantinib
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应
• 既往有其他恶性肿瘤病史的患者必须以治愈为目的进行治疗，并且必须在诊断后 1 年内保持无病状态；既往有鳞状细胞或基底皮肤癌或原位宫颈癌病史的患者必须接受过治愈性治疗