Pembrolizumab & Cabozantinib bei Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine histologische oder zytologische Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle, des Oropharynx, der Nasennebenhöhlen, des Hypopharynx, des Nasopharynx oder des Kehlkopfs; Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor in zervikalen Lymphknoten kann nur eingeschlossen werden, wenn der Status des humanen Papillomavirus (HPV) positiv ist
• Die Patienten müssen eine refraktäre, rezidivierende oder metastasierte Erkrankung haben, die als inoperabel gilt
• Falls Patienten im definitiven oder metastasierten Setting eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, muss der Krankheitsverlauf nach vorheriger Therapie dokumentiert werden; dies kann in der rezidivierenden oder metastatischen Einstellung oder in der gleichzeitigen Einstellung sein
• Messbare Krankheit pro Ansprechen Bewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1, wie vom Prüfarzt bestimmt
• Es ist maximal eine vorangegangene kurative oder palliative Bestrahlung von Kopf und Hals erlaubt; wenn die Bestrahlung mit einer Chemotherapie kombiniert wird, müssen zwischen dem Ende der Bestrahlung und der Registrierung mindestens 4 Monate liegen; bei alleiniger Bestrahlung müssen zwischen dem Ende der Bestrahlung und der Registrierung mindestens 8 Wochen vergehen; zwischen vorheriger Bestrahlung anderer Bereiche und Registrierung müssen mindestens 3 Wochen vergehen; Behandlungsareale sollten ohne Folgen einer Strahlentherapie (RT) geheilt werden, die zur Fistelbildung prädisponieren würden
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine Beurteilung aller bekannten Krankheitsstellen erhalten, z. B. durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Knochenscan oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Scan, je nach Bedarf von Cabozantinib
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Das Subjekt hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v.) 4.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Cabozantinib-Dosis: Die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm³ ohne Kolonie-stimulierenden Faktor
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Bilirubin ≤ 1,5 x die obere Normgrenze (ULN); bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min; Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,0 x ULN
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Lipase < 2,0 x die obere Normgrenze und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1
• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib: Serum-Phosphor, -Kalzium, -Magnesium und -Kalium ≥ untere Normgrenze (LLN)
• Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet; alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung während des Studienverlaufs und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente anzuwenden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein; Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (dh Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten); Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Ovarialsuppression oder andere Gründe zurückzuführen ist

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit HPV-negativem Plattenepithelkarzinom mit unbekanntem Primärtumor im zervikalen Lymphknoten
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie) oder biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Nitrosoharnstoffe/Mitomycin C erhalten
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder Pembrolizumab
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren; geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Prothrombinzeit (PT)/institutionell normalisiertes Verhältnis (INR) oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors

• Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel)

  • Hinweis: Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (< 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes, niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt; Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings;
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms;

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • instabile Angina pectoris;
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen;
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder anderer ischämischer Ereignisse);
      • Herzinfarkt;

  • GI-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs

    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung

      • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der Randomisierung bestätigt werden. Auch keine vorbestehende Fistel im Kopf-Hals-Bereich; keine vorbestehende Osteonekrose des Kiefers (ONJ)
  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden
• Größere Operation innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stattgefunden haben; kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich unkomplizierter Zahnextraktionen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit vollständiger Wundheilung mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall nach Fridericias Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Zur Bestimmung der Eignung müssen drei Elektrokardiographien (EKG) durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Schwangere oder stillende Frauen
• Unfähigkeit, ganze Tabletten zu schlucken oder Unfähigkeit, Pembrolizumab oder Cabozantinib einzunehmen
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und für 1 Jahr nach der Diagnose krankheitsfrei geblieben sein; Patientinnen mit Plattenepithelkarzinomen oder Basalkarzinomen der Haut in der Vorgeschichte oder In-situ-Zervixkarzinomen müssen kurativ behandelt worden sein