Pembrolizumab és kabozantinib fej- és nyaki laphámrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az alany szövettani vagy citológiai diagnózisa a szájüreg, a oropharynx, az orrmelléküregek, a hypopharynx, a nasopharynx vagy a gége laphámsejtes karcinómája; a nyaki nyirokcsomó ismeretlen primer laphámsejtes karcinómája csak akkor szerepelhet, ha a humán papillomavírus (HPV) státusz pozitív
• A betegeknek refrakter, recidiváló vagy áttétes betegségben kell szenvedniük, amely működésképtelennek minősül
• Abban az esetben, ha a betegek előzetesen szisztémás terápiában részesültek a végleges vagy metasztatikus körülmények között, a betegség előrehaladását dokumentálni kell az előző kezelést követően; ez lehet visszatérő vagy metasztatikus beállítás, vagy párhuzamos beállítás
• Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) 1.1, a vizsgáló meghatározása szerint
• Legfeljebb egy előzetes, gyógyító vagy palliatív sugárterápiás kezelés megengedett a fej és a nyak területén; ha a besugárzást kemoterápiával kombinálják, a sugárkezelés befejezése és a regisztráció között legalább 4 hónapnak kell eltelnie; ha a besugárzást önmagában adják, legalább 8 hétnek kell eltelnie a sugárterápia vége és a regisztráció között; legalább 3 hétnek kell eltelnie a más területekre történő előzetes besugárzás és a regisztráció között; a kezelt területeket úgy kell meggyógyítani, hogy ne legyenek olyan sugárterápia (RT) következményei, amelyek hajlamosítanak a fisztula kialakulására
• Az alanynál az összes ismert betegséghelyet felmérték, pl. számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI), csontvizsgálattal vagy pozitronemissziós tomográfiával (PET)/CT-vizsgálattal, az első adag beadása előtt 28 napon belül. kabozantinib
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Az alany keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1
• A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.0 verziójának (v.) 4.0-s verziójának felépülése a kiindulási állapotra vagy ≤ 1. fokozatra bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy szupportív terápia mellett stabilak
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1000/mm³ telepstimuláló faktor támogatás nélkül
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: vérlemezkék ≥ 100 000/mm³
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: hemoglobin ≥ 9 g/dl
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: Bilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese; ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc; a kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,0 x ULN
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: a lipáz a normálérték felső határának 2,0-szerese, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: vizelet fehérje/kreatinin arány (UPCR) ≤ 1
• A kabozantinib első adagja előtt 7 napon belül: szérum foszfor, kalcium, magnézium és kálium ≥ a normál alsó határa (LLN)
• Az alany képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot
• A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak; minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor; a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (azaz olyan nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknél korábban méheltávolítás volt); mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok miatt következett be.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknél ismeretlen elsődleges HPV-negatív laphámsejtes karcinóma van a nyaki nyirokcsomóban
• Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) kapott 4 héten belül, vagy nitrozoureát/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Előzetes kabozantinib vagy pembrolizumab kezelés
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más külső sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül; szisztémás radionuklidkezelés a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 6 héten belül; Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelés során klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil; az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor
• Az alany protrombin idő (PT)/intézményi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül

• Egyidejű véralvadásgátló kezelés terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor gátlókkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél)

  • Megjegyzés: Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint), alacsony dózisú warfarin (< 1 mg/nap) és alacsony dózisú, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek; LMWH terápiás dózisú véralvadásgátló alkalmazása megengedett azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 6 hétig stabil LMWH-dózist kaptak, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bél traktus vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül
  • ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
• Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
• Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában;
    • Egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül;
    • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében;

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Instabil angina pectoris;
      • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok;
      • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA) vagy más ischaemiás eseményt);
      • Miokardiális infarktus;

  • GI-rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

    • A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), diverticulitis, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomorkivezető elzáródása

    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a randomizálás előtti 6 hónapon belül

      • Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását a randomizálás előtt meg kell erősíteni. Szintén nincs már meglévő fisztula a fej és a nyak területén; nincs előzetesen fennálló állkapocs oszteonekrózisa (ONJ)
  • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 12 héten belül; a nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak 1 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell következnie; kisebb műtét (beleértve a szövődménymentes foghúzást is) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül teljes sebgyógyulás mellett legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt; Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak

• Fridericia képlettel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 msec a vizsgálati kezelés első adagja előtti 1 hónapon belül

  • A jogosultság megállapításához három elektrokardiográfiát (EKG) kell végezni; ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 msec, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Képtelenség lenyelni az érintetlen tablettát, vagy képtelen a pembrolizumabot vagy a kabozantinibet szedni
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben
• Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, gyógyító szándékkal kell kezelni, és betegségtől mentesnek kell maradniuk a diagnózis után 1 évig; olyan betegeket, akiknek a kórtörténetében laphámsejtes vagy bazális bőrkarcinóma vagy in situ méhnyakrák szerepel, gyógyító kezelésben kell részesülniük