Pembrolizumab et cabozantinib chez les patients atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou

Critère d'intégration:

• Le sujet a un diagnostic histologique ou cytologique de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, de l'oropharynx, des sinus paranasaux, de l'hypopharynx, du nasopharynx ou du larynx ; le carcinome épidermoïde primitif inconnu dans un ganglion lymphatique cervical ne peut être inclus que si le statut du virus du papillome humain (VPH) est positif
• Les patients doivent avoir une maladie réfractaire, récurrente ou métastatique, qui est considérée comme inopérable
• Dans le cas où les patients ont reçu un traitement systémique antérieur dans le cadre définitif ou métastatique, la progression de la maladie doit être documentée après le traitement antérieur ; cela peut être dans le cadre récurrent ou métastatique ou dans le cadre simultané
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 tel que déterminé par l'investigateur
• Un maximum d'un schéma de radiothérapie préalable, curatif ou palliatif, à la tête et au cou est autorisé ; si la radiothérapie est associée à une chimiothérapie, un délai minimum de 4 mois doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie et l'inscription ; si la radiothérapie est administrée seule, un minimum de 8 semaines doit s'écouler entre la fin de la radiothérapie et l'inscription ; un minimum de 3 semaines doit s'écouler entre la radiothérapie préalable dans d'autres zones et l'enregistrement ; les zones de traitement doivent être cicatrisées sans séquelles de radiothérapie (RT) qui prédisposeraient à la formation de fistules
• Le sujet a subi une évaluation de tous les sites connus de la maladie, par exemple, par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM), scintigraphie osseuse ou tomographie par émission de positrons (TEP)/TDM, selon le cas, dans les 28 jours avant la première dose du cabozantinib
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v.) 4.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm³ sans facteur de stimulation des colonies
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : plaquettes ≥ 100 000/mm³
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : bilirubine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine ≤ 3,0 mg/dL
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min ; pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,0 x LSN
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1
• Dans les 7 jours précédant la première dose de cabozantinib : phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques ≥ limite inférieure de la normale (LLN)
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage ; les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c'est-à-dire des femmes qui ont eu des signes de menstruation au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont subi une hystérectomie antérieure); cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'un carcinome épidermoïde HPV négatif de primitif inconnu dans un ganglion lymphatique cervical
• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 4 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozantinib ou pembrolizumab
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie externe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du traitement à l'étude
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment du début du traitement à l'étude
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / rapport normalisé institutionnel (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

• Anticoagulation concomitante à doses thérapeutiques avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des antiagrégants plaquettaires (p. ex., clopidogrel)

  • Remarque : l'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables), la warfarine à faible dose (< 1 mg/jour) et les héparines à faible poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées ; l'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie de ≥ 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ;
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ;
    • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital ;

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable ;
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives ;
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire (AIT) ou autre événement ischémique) ;
      • Infarctus du myocarde;

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (p. ex., maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique

    • Fistule abdominale, perforation GI, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation

      • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation. Pas non plus de fistule préexistante dans la région de la tête et du cou ; pas d'ostéonécrose préexistante de la mâchoire (ONM)
  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude ; chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires sans complications) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles

• Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec dans le mois précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Trois électrocardiographies (ECG) doivent être effectuées pour déterminer l'éligibilité ; si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 msec, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés intacts ou incapacité à prendre du pembrolizumab ou du cabozantinib
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
• Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes antérieures doivent avoir été traités avec une intention curative et doivent être restés sans maladie pendant 1 an après le diagnostic ; les patients ayant des antécédents de carcinome épidermoïde ou basal de la peau ou de cancer in situ du col de l'utérus doivent avoir été traités de manière curative