Pembrolizumab & Cabozantinib u pacientů s spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt má histologickou nebo cytologickou diagnózu spinocelulárního karcinomu dutiny ústní, orofaryngu, paranazálních dutin, hypofaryngu, nosohltanu nebo hrtanu; spinocelulární karcinom neznámé primární v krční lymfatické uzlině lze zahrnout pouze v případě, že je stav lidského papilomaviru (HPV) pozitivní
• Pacienti musí mít refrakterní, recidivující nebo metastatické onemocnění, které je považováno za inoperabilní
• V případě, že pacienti dostávali předchozí systémovou léčbu v rámci definitivního nebo metastatického stavu, musí být po předchozí léčbě zdokumentována progrese onemocnění; to může být v rekurentním nebo metastatickém nastavení nebo v souběžném nastavení
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1 podle stanovení zkoušejícího
• Je povolen maximálně jeden předchozí režim radioterapie, kurativní nebo paliativní, na hlavu a krk; pokud je ozařování kombinováno s chemoterapií, musí mezi ukončením radioterapie a registrací uplynout minimálně 4 měsíce; pokud je záření podáváno samostatně, mezi ukončením radioterapie a registrací musí uplynout minimálně 8 týdnů; mezi předchozím ozářením do jiných oblastí a registrací musí uplynout minimálně 3 týdny; ošetřované oblasti by měly být zhojeny bez následků radiační terapie (RT), která by predisponovala k tvorbě píštěle
• Subjekt podstoupil hodnocení všech známých lokalizací onemocnění, např. pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), kostního skenu nebo pozitronové emisní tomografie (PET)/CT, podle potřeby, během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Obnova na výchozí stav nebo ≤ 1. stupeň Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze (v.) 4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm³ bez podpory faktoru stimulujícího kolonie
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: krevní destičky ≥ 100 000/mm³
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pro subjekty se známou Gilbertovou chorobou, bilirubin ≤ 3,0 mg/dl
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min; pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,0 x ULN
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Lipáza < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1
• Během 7 dnů před první dávkou cabozantinibu: Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ dolní hranice normálu (LLN)
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se také antikoncepce; všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků)
• Ženy ve fertilním věku nesmějí být při screeningu těhotné; ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii); avšak ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo z jiných důvodů

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří mají HPV negativní spinocelulární karcinom neznámého primárního typu v krčních lymfatických uzlinách
• Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologické látky (např. cytokiny nebo protilátky) během 4 týdnů nebo nitrosomočoviny/mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo pembrolizumabem
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studijní léčby
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; způsobilí jedinci musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/ústavního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

• Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel)

  • Poznámka: Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (< 1 mg/den) a nízké dávky nízkomolekulárních heparinů (LMWH) jsou povoleny; antikoagulační léčba terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů, které jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • Klinicky významné GI krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza ≥ 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor napadající nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažné) v době screeningu;
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby;
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT;

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris;
      • Klinicky významné srdeční arytmie;
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody);
      • Infarkt myokardu;

  • Poruchy GI, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku

    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před randomizací

      • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před randomizací. Také žádná dříve existující píštěl v oblasti hlavy a krku; žádná preexistující osteonekróza čelisti (ONJ)
  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii
• velký chirurgický zákrok během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby; k úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo dojít 1 měsíc před první dávkou studijní léčby; menší chirurgický zákrok (včetně nekomplikovaných extrakcí zubů) během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dnů před první dávkou studijní léčby; subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé

• Korigovaný QT interval Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 500 ms během 1 měsíce před první dávkou studijní léčby

  • Pro určení způsobilosti je třeba provést tři elektrokardiografie (EKG); pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost spolknout neporušené tablety nebo neschopnost užívat pembrolizumab nebo cabozantinib
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
• Pacienti s anamnézou jiné předchozí malignity musí být léčeni s kurativním záměrem a musí zůstat bez onemocnění 1 rok po diagnóze; pacienti s předchozí anamnézou spinocelulárního nebo bazálního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku musí být kurativní léčba