Pembrolizumab i kabozantynib u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, części ustnej gardła, zatok przynosowych, gardła dolnego, części nosowej gardła lub krtani; rak płaskonabłonkowy o nieznanej pierwotnej postaci w węźle chłonnym szyjnym można uwzględnić tylko wtedy, gdy status wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) jest dodatni
• Pacjenci muszą mieć chorobę oporną na leczenie, nawracającą lub z przerzutami, która jest uważana za nieoperacyjną
• W przypadku, gdy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe w leczeniu definitywnym lub przerzutowym, należy udokumentować postęp choroby po uprzednim leczeniu; może to być w ustawieniu nawracającym lub przerzutowym lub w ustawieniu równoczesnym
• Mierzalna choroba zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, zgodnie z ustaleniami badacza
• Dozwolony jest maksymalnie jeden wcześniejszy schemat radioterapii, leczniczej lub paliatywnej, na głowę i szyję; jeśli radioterapia jest łączona z chemioterapią, od zakończenia radioterapii do rejestracji muszą upłynąć minimum 4 miesiące; jeśli radioterapia jest podawana samodzielnie, między zakończeniem radioterapii a rejestracją musi upłynąć minimum 8 tygodni; muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie między uprzednim napromienianiem innych obszarów a rejestracją; obszary leczenia powinny być wygojone bez następstw radioterapii (RT), które predysponowałyby do powstania przetok
• W ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki pacjent przeszedł ocenę wszystkich znanych ognisk chorobowych, np. za pomocą tomografii komputerowej (CT), obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), scyntygrafii kości lub pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)/TK kabozantynibu
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Pacjent ma status sprawności 0 lub 1 w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v.) 4.0 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm³ bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii
• W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu: Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
• W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu: Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); dla osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta, bilirubina ≤ 3,0 mg/dl
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
• W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min; do oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,0 x GGN
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• W ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kabozantynibu: stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1
• W ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu: Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy ≥ dolna granica normy (DGN)
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne; wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego; kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiety, które miały jakiekolwiek objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem tych, które przeszły wcześniej histerektomię); jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z HPV-ujemnym rakiem płaskonabłonkowym o nieznanej pierwotnej postaci w węźle chłonnym szyjnym
• Pacjent otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną) lub środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) w ciągu 4 tygodni lub nitrozomoczniki/mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub pembrolizumabem
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; systemowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Uczestnik otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką badanego leku
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; kwalifikujący się uczestnicy muszą być neurologicznie bezobjawowi i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/współczynnik znormalizowany w placówce (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel)

  • Uwaga: Dozwolone jest stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi), małej dawki warfaryny (< 1 mg/dobę) oraz małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH); dozwolona jest antykoagulacja LMWH w dawkach terapeutycznych u pacjentów, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwkrzepliwego lub nowotworem

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego;
    • współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku;
    • Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT;

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • niestabilna dławica piersiowa;
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub inne zdarzenie niedokrwienne);
      • zawał mięśnia sercowego;

  • Zaburzenia przewodu pokarmowego, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka

    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją

      • Uwaga: Przed randomizacją należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej. Również brak istniejącej wcześniej przetoki w okolicy głowy i szyi; brak istniejącej wcześniej martwicy kości szczęki (ONJ)
  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu
• Poważna operacja w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; drobny zabieg chirurgiczny (w tym nieskomplikowane ekstrakcje zębów) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku z całkowitym wygojeniem rany co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się

• Skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • W celu określenia uprawnień należy wykonać trzy elektrokardiografie (EKG); jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niemożność połknięcia całych tabletek lub niemożność przyjęcia pembrolizumabu lub kabozantynibu
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie musieli być leczeni z zamiarem wyleczenia i pozostawać wolni od choroby przez 1 rok po postawieniu diagnozy; pacjentki, u których w wywiadzie występował rak płaskonabłonkowy lub rak podstawny skóry lub rak szyjki macicy in situ, musiały być leczone wyleczalnie