Пембролизумаб и кабозантиниб у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

• Субъект имеет гистологический или цитологический диагноз плоскоклеточного рака полости рта, ротоглотки, околоносовых пазух, гортаноглотки, носоглотки или гортани; плоскоклеточный рак неизвестной первичной формы в шейном лимфатическом узле может быть включен только при положительном статусе вируса папилломы человека (ВПЧ)
• Пациенты должны иметь рефрактерное, рецидивирующее или метастатическое заболевание, которое считается неоперабельным.
• В случае, если пациенты ранее получали системную терапию в окончательных или метастатических условиях, прогрессирование заболевания должно быть задокументировано после предшествующей терапии; это может быть рекуррентная или метастатическая установка или параллельная установка
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, как определено исследователем
• Допускается не более одного предшествующего курса лучевой терапии, лечебной или паллиативной, на голову и шею; если облучение сочетается с химиотерапией, между окончанием лучевой терапии и регистрацией должно пройти не менее 4 месяцев; если облучение проводится отдельно, между окончанием лучевой терапии и регистрацией должно пройти не менее 8 недель; между предварительным облучением других областей и регистрацией должно пройти не менее 3 недель; области лечения должны быть заживлены без последствий лучевой терапии (ЛТ), которые предрасполагают к образованию свищей
• Субъект прошел оценку всех известных очагов заболевания, например, с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования костей или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ, в зависимости от обстоятельств, в течение 28 дней до первой дозы. кабозантиниба
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Восстановление до исходного уровня или степени ≤ 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v.) 4.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм³ без поддержки колониестимулирующим фактором.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: тромбоциты ≥ 100 000/мм³
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: гемоглобин ≥ 9 г/дл.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин ≤ 3,0 мг/дл
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин; для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,0 x ВГН
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита.
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1
• В течение 7 дней до первой дозы кабозантиниба: фосфор, кальций, магний и калий в сыворотке ≥ нижнего предела нормы (НГН)
• Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны при скрининге; женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т. е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у которых ранее была гистерэктомия); тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

Критерий исключения:

• Пациенты с ВПЧ-отрицательной плоскоклеточной карциномой неизвестного происхождения в шейном лимфатическом узле
• Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 4 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующее лечение кабозантинибом или пембролизумабом
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая наружная лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет тест протромбинового времени (PT)/институционального нормализованного отношения (INR) или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель)

  • Примечание. Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями), низкие дозы варфарина (< 1 мг/день) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ); антикоагулянтная терапия с терапевтическими дозами НМГ разрешена субъектам, получающим стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга;
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата;
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT;

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия;
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма;
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или другое ишемическое событие);
      • Инфаркт миокарда;

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка

    • Абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до рандомизации

      • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до рандомизации. Также нет ранее существовавших свищей в области головы и шеи; отсутствие ранее существовавшего остеонекроза челюсти (ONJ)
  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.
• Серьезная операция в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата; полное заживление ран после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата; малая хирургия (включая неосложненное удаление зубов) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением раны не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата; субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права

• Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата

  • Для определения соответствия требованиям необходимо выполнить три электрокардиографии (ЭКГ); если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект соответствует требованиям в этом отношении
• Беременные или кормящие самки
• Невозможность проглотить целые таблетки или невозможность приема пембролизумаба или кабозантиниба
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе должны пройти лечение с лечебной целью и должны оставаться здоровыми в течение 1 года после постановки диагноза; пациенты с плоскоклеточным или базальноклеточным раком кожи в анамнезе или раком шейки матки in situ должны пройти радикальное лечение