Pembrolizumab e Cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• Il soggetto ha una diagnosi istologica o citologica di carcinoma a cellule squamose del cavo orale, dell'orofaringe, dei seni paranasali, dell'ipofaringe, del rinofaringe o della laringe; carcinoma a cellule squamose di primaria sconosciuta nel linfonodo cervicale può essere incluso solo se lo stato del papillomavirus umano (HPV) è positivo
• I pazienti devono avere una malattia refrattaria, ricorrente o metastatica, considerata inoperabile
• Nel caso in cui i pazienti abbiano ricevuto una precedente terapia sistemica nell'ambito del setting definitivo o metastatico, la progressione della malattia deve essere documentata dopo la precedente terapia; questo può essere nell'impostazione ricorrente o metastatica o nell'impostazione simultanea
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 come determinato dallo sperimentatore
• È consentito un massimo di un precedente regime di radioterapia, curativa o palliativa, alla testa e al collo; se la radioterapia è abbinata alla chemioterapia, devono trascorrere almeno 4 mesi tra la fine della radioterapia e l'iscrizione; se la radioterapia viene somministrata da sola, devono trascorrere un minimo di 8 settimane tra la fine della radioterapia e la registrazione; tra la radiazione precedente ad altre aree e la registrazione devono trascorrere almeno 3 settimane; le aree di trattamento devono essere guarite senza sequele di radioterapia (RT) che predispongano alla formazione di fistole
• Il soggetto ha avuto una valutazione di tutti i siti noti della malattia, ad esempio mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC a seconda dei casi, entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
• Recupero al basale o ≤ grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v.) 4.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm³ senza supporto del fattore stimolante le colonie
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: Piastrine ≥ 100.000/mm³
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min; per la stima della clearance della creatinina, dovrebbe essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,0 x ULN
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: Lipasi < 2,0 x il limite superiore della norma e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1
• Entro 7 giorni prima della prima dose di cabozantinib: fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici ≥ limite inferiore della norma (LLN)
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale si usano anche contraccettivi; tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening; le femmine in età fertile sono definite come femmine in premenopausa in grado di rimanere incinta (cioè, femmine che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno subito un'isterectomia precedente); tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi

Criteri di esclusione:

• Pazienti con carcinoma a cellule squamose HPV negativo di primaria sconosciuta nel linfonodo cervicale
• - Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (compresa la chemioterapia citotossica sperimentale) o agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) entro 4 settimane o nitrosourea/mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Precedente trattamento con cabozantinib o pembrolizumab
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del trattamento in studio
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inizio del trattamento in studio
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato istituzionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

• Anticoagulazione concomitante a dosi terapeutiche con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel)

  • Nota: sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), il warfarin a basso dosaggio (< 1 mg/giorno) e le eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio; l'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening;
    • Ipertensione concomitante non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio;
    • Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita;

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile;
      • Aritmie cardiache clinicamente significative;
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio (TIA) o altro evento ischemico);
      • Infarto miocardico;

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della randomizzazione

      • Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della randomizzazione. Inoltre nessuna fistola preesistente della zona della testa e del collo; nessuna osteonecrosi preesistente della mascella (ONJ)
  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio
• Chirurgia maggiore entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; la completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio; intervento chirurgico minore (comprese le estrazioni dentarie non complicate) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio con guarigione completa della ferita almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; i soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili

• Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 500 msec entro 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio

  • Per la determinazione dell'idoneità devono essere eseguiti tre elettrocardiogrammi (ECG); se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse intatte o incapacità di assumere pembrolizumab o cabozantinib
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
• I pazienti con anamnesi di altri tumori maligni precedenti devono essere stati trattati con intento curativo e devono essere rimasti liberi da malattia per 1 anno dopo la diagnosi; i pazienti con una precedente storia di carcinoma a cellule squamose o basale della pelle o cancro cervicale in situ devono essere stati trattati in modo curativo