Pembrolizumabe e Cabozantinibe em Pacientes com Câncer de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

• O sujeito tem um diagnóstico histológico ou citológico de carcinoma de células escamosas da cavidade oral, orofaringe, seios paranasais, hipofaringe, nasofaringe ou laringe; carcinoma de células escamosas de primário desconhecido em linfonodo cervical pode ser incluído apenas se o status do papilomavírus humano (HPV) for positivo
• Os pacientes devem ter doença refratária, recorrente ou metastática, considerada inoperável
• Caso os pacientes tenham recebido terapia sistêmica prévia no cenário definitivo ou metastático, a progressão da doença deve ser documentada após a terapia anterior; isso pode ser no cenário recorrente ou metastático ou no cenário simultâneo
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 conforme determinado pelo investigador
• É permitido no máximo um regime prévio de radioterapia, curativa ou paliativa, em cabeça e pescoço; se a radioterapia for combinada com quimioterapia, deve haver um intervalo mínimo de 4 meses entre o término da radioterapia e o registro; se a radiação for administrada isoladamente, deve decorrer um mínimo de 8 semanas entre o fim da radioterapia e o registro; deve decorrer um mínimo de 3 semanas entre a irradiação prévia para outras áreas e o registo; as áreas de tratamento devem ser cicatrizadas sem sequelas de radioterapia (RT) que predisponham à formação de fístula
• O sujeito teve uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos, por exemplo, por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), varredura óssea ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC conforme apropriado, dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• Esperança de vida superior a 3 meses
• O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Recuperação para a linha de base ou ≤ Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v.) 4.0 de grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Dentro de 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: A contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm³ sem suporte de fator estimulante de colônia
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Plaquetas ≥ 100.000/mm³
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Bilirrubina ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN); para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min; para estimativa do clearance de creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada
• Dentro de 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,0 x LSN
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Lipase < 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Dentro de 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1
• Até 7 dias antes da primeira dose de cabozantinibe: Fósforo, cálcio, magnésio e potássio séricos ≥ limite inferior do normal (LLN)
• O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral contraceptivos também são usados; todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem; mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia); no entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos

Critério de exclusão:

• Pacientes com carcinoma de células escamosas HPV negativo de primário desconhecido em linfonodo cervical
• O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental) ou agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) dentro de 4 semanas, ou nitrosoureas/mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento prévio com cabozantinib ou pembrolizumab
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada institucional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel)

  • Observação: aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), varfarina em baixa dose (< 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas; a anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus) ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem;
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo;
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito;

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável;
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas;
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
      • Infarto do miocárdio;

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica

    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização

      • Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização. Também sem fístula pré-existente na região da cabeça e pescoço; sem osteonecrose pré-existente da mandíbula (ONJ)
  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo
• Grande cirurgia dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; a cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo; cirurgia menor (incluindo extrações dentárias não complicadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo com cicatrização completa da ferida pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms em 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Três eletrocardiogramas (ECG) devem ser realizados para determinação da elegibilidade; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos intactos ou incapacidade de tomar pembrolizumabe ou cabozantinibe
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
• Pacientes com história de outra malignidade anterior devem ter sido tratados com intenção curativa e devem ter permanecido livres de doença por 1 ano após o diagnóstico; pacientes com história prévia de carcinoma espinocelular ou basocelular da pele ou câncer cervical in situ devem ter sido tratados curativamente